[摘要] 目的 探讨阿托伐他汀对健康青年人内皮功能及HS-CRP的影响。方法 35例健康医务人员给予阿托伐他汀20mg,每日1次口服。分别于用药前及用药后1天、3天、1周测定肱动脉血管舒张功能;测定血清总胆固醇(TC)及三酰甘油(TG);NO; ET-1;CRP水平。结果 ①治疗1天后即有TC下降。②治疗1天后NO即升高,ET-1、Hs-CRP水平下降。③治疗1天后肱动脉基础血流量、反应后充血血流量;治疗1周后反应性充血前后肱动脉内径变化率(FMD)升高。④基础血流量及反应充血后血流量与NO呈正相关,与ET-1呈负相关。FMD水平与血清总胆固醇水平无相关性。⑤CRP下降与胆固醇水平无明显相关性。结论 ①阿托伐他汀20mg/d治疗24h后即可出现降脂作用。②阿托伐他汀20mg/d治疗24h后即使NO明显升高,ET-1及Hs-CRP水平明显下降。③阿托伐他汀20mg/d治疗24h后即改善肱动脉的血流量,1周后可明显改善血管内皮依赖性舒张功能。④阿托伐他汀改善血管内皮舒张功能及降低Hs-CRP独立于调脂作用,内皮舒张功能的改善与NO升高有关,与ET-1下降有关。
[关键词] 阿托伐他汀;血脂;血管内皮功能;NO;ET-1;CRP
[中图分类号] R512.91[文献标识码] A[文章编号] 1673-9701(2010)02-21-03
动脉粥样硬化是一种内皮功能失调相关的炎症性疾病,其发生、发展与内皮功能、炎症因子及多种体液因素之间的相互作用有关,内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节。许多心血管疾病危险因素可导致内皮功能损害,内皮功能损害又常伴发和加重心血管疾病。研究证实,无论是在健康个体或是在急性冠脉综合征中,Hs-CRP都可以作为一种独立危险因子来预测疾病发生、发展及预后,且Hs-CRP直接参与病变的形成、斑块破裂及血栓形成。
近年来研究表明,他汀类药物有降低血脂、改善内皮功能、抑制血管平滑肌的增殖与移行、防止血栓形成、稳定斑块和抗炎作用。本研究旨在探讨阿托伐他汀对健康青年人内皮功能及Hs-CRP的影响。
1资料和方法
1.1研究对象
35例健康医务人员,男性17例,女性18例,平均年龄(33.8±4.3)岁,所有对象未服用含女性激素的避孕药或类固醇激素的药物史,无大量饮酒史。
1.2方法
受试者给予阿托伐他汀(由辉瑞制药有限公司提供)20mg,每日清晨1次口服。分别于用药前及用药后1天、3天、1周进行彩色多普勒超声测定肱动脉血管舒张功能,静息状态下测定肱动脉直径(D0)和血流速(V0);反应性充血后肱动脉直径D1和血流速V1;含服硝酸甘油后肱动脉直径D2和血流速V2;反应性充血前后肱动脉内径变化率[Flow-mediated(endothelium-de Pendent)dilation(FMD)]和血流量(Q)变化代表血流调节的内皮细胞依赖性舒张功能;含服硝酸甘油前后肱动脉内径变化率[nitroglycerin-induced(endothelium-indePendent)dilation(GTN)]和血流量(Q)变化代表血管内皮细胞非依赖性舒张功能。计算方法为:FMD=(D1-D0)/D0×100%,GTN=(D2-D0)/D0×100%。Q(血流量,mL)=(60п×Vm×D2)/4,Vm(mL/s)代表肱动脉平均流速,D(mm)为肱动脉内径,Q0代表基础血流量,Q1代表反应性充血后的血流量,Q2代表含服硝酸甘油后血流量。FMN1=(Q1-Q0)/Q0×100%,代表加压后血流量变化率。同时采集空腹12h后静脉血,分离血清,应用芬兰康艺-detta自动生化分析仪测定血清总胆醇(TC)及三酰甘油(TG)水平;NO采用比色法测定;ET-1采用酶联免疫吸附测试;CRP由免疫透射比浊法测试。
1.3统计学方法
采用SPSS 10.0软件分析,测定结果计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用方差分析。各指标间相关研究用直线相关分析,P0.05)。
2.5血管内皮功能与NO、ET-1相关性
基础血流量及反应充血后血流量与NO呈正相关,与ET-1呈负相关。
2.6CRP水平与血脂水平关系
本研究结果显示CRP下降与胆固醇水平无明显相关性。
3结论
①阿托伐他汀20mg/d治疗24h后即可出现降脂作用。②阿托伐他汀20mg/d治疗24h后即使NO明显升高,ET-1及CRP水平明显下降。③阿托伐他汀20mg/d治疗24h后即改善肱动脉的血流量,1周后可明显改善血管内皮依赖性舒张功能。④阿托伐他汀改善血管内皮舒张功能及降低CRP独立于调脂作用,内皮舒张功能的改善与NO升高有关,并与ET-1下降有关。⑤阿托伐他汀早期降低CRP与胆固醇水平无相关性。
4讨论
4.1血管内皮功能
血管内皮是内衬于血管腔表面的单层细胞,血管内皮已渐被证明是十分活跃的代谢及内分泌器官,在感受血流压力变化、炎性信号、循环中激素水平的同时,还可调节血管舒缩、细胞黏附、抗凝、抗血栓,调节血管平滑肌的生长与增殖,防止炎性细胞的浸润及有害物质透入,以维持机体内环境稳定及生命活动正常运行[1]。
血管内皮产生和分泌的物质主要有一氧化氮(NO)、内皮素(ET)、血管紧张素、白介素、纤溶酶原抑制剂等。通过这些因子协同作用使血管舒缩处于平衡状态,维持稳定的组织灌流[2]。NO在血管内皮由左旋精氨酸经一氧化氮合成酶催化形成,具有介导血管舒张、抑制血小板聚集、抑制单核细胞和中性粒细胞黏附和抑制平滑肌生长作用[3]。ET-1是内皮细胞生成的最强血管收缩剂,具有类似生长因子作用,能促进平滑肌增殖。ET-1的生理作用与NO相反,血中NO/ET-1的比例在维持血管舒缩功能中发挥极其重要作用。
4.2他汀类药物与血管内皮功能
血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化形成的早期始动环节[4],因此减少内皮损伤,改善和提高血管内皮功能是防治动脉粥样硬化的一种方法。大量研究表明他汀类药物可显著降低心血管病的死亡率,他汀类药物非调脂作用越来越受到重视。有实验证明短期他汀类治疗即改善血管内皮功能同时,增加心肌灌注。研究表明阿托伐他汀80mg治疗后24h内皮功能即可得到改善,他汀类这种作用表现在胆固醇和Hs-CRP水平降低之前[5]。在胆固醇正常的患者中,单用西立伐他汀快速灌注3h内观察到患者的血管内皮功能得到提高,上述现象证明他汀类改善内皮功能的效应超越其降低血浆胆固醇作用[6]。
本研究发现应用阿托伐他汀治疗1d后,研究对象血管内皮功能即可得到改善,D0、Q0、V0、D1、Q1均明显增加,FMD未见明显增加的原因考虑与用药1d后基础血管直径的增大幅度大于加压后血管直径增大幅度有关。用药1d后NO升高及ET-1下降,。用药一周后,D0、Q0、V0、D1、Q1、FMD、D2、V2、Q2也均升高,NO升高、ET-1降低更明显,TC也下降,但TG无明显变化,考虑TG与饮食关系较密切。本研究提示,短期阿托伐他汀治疗即可改善健康青年人的血管内皮功能。这一作用不依赖其调脂作用,这些与许多大规模临床试验结果相符合。
他汀类药物改善内皮功能具体机制如下:①他汀类药物能够稳定eNOS mRNA并能够直接阻止eNOS分解[7];②他汀类药物可减少甲羟戊酸而激活丝氨酸-苏氨酸激酶,从而使eNOS磷酸化,直接增强eNOS活性[8];③他汀类药物可减少异戊烯类物质生成,使GTP结合蛋白RHO的激活受阻,因而他汀类药物可间接增强eNOS活性[9],④ET-1活性绝对或相对增加也是内皮功能紊乱的一个重要原因,Henandex[10]研究发现阿托伐他汀和辛伐他汀可减少ET-1前体PPET-1 mRNA表达,并能降低ET-1免疫活性。本研究也证明阿托伐他汀用药24h后即可减少ET-1生成。
4.3Hs-CRP及他汀药物对其影响
CRP是第一个被发现的急性期反应蛋白,是炎症组织损伤的标记,循环中CRP由肝脏合成,受细胞因子尤其是IL-6、IL-1β、TNF-α刺激活化合成。CRP高低与疾病炎症反应及严重程度具有重要相关性。
近年来越来越多证据表明炎症在动脉粥样硬化的发生发展起重要作用。作为炎症反应标志因子,CRP被认为与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病发生、发展和预后有密切关系,是心血管疾病危险最有力的预测因子之一。Hs-CRP是健康个体未来心血管病风险预测的指标,Ridker研究证明与其他能说明冠心病危险标志物相比,CRP更好地显示未来冠脉事件预测作用,在基础范围内CRP升高与健康成年人未来冠脉事件相关,CRP的水平最高的女性与最低的女性相比,3年后发生心血管事件危险增加5倍,AMI死亡率增加7倍。同一研究又报道CRP是健康男性发生AMI危险的有效预报因子。本实验中Hs-CRP基础范围内升高的入选对象发生未来心血管事件危险是否增加,尚有待于进一步临床观察。
近年来大量研究证实他汀类药物降脂同时具有抗炎作用,CARE试验显示普伐他汀可减轻炎症发应,且不依赖胆固醇的效果。Paul等研究显示血脂水平相对较低但CRP水平升高的正常人应用阿托伐他汀随诊1年CRP降低14.8%,并有效预防冠状动脉事件发生,但CRP水平较低的正常人应用阿托伐他汀不能降低冠脉事件发生。国内李江和赵水平报道应用普伐他汀3d,可明显降低急性心梗患者CD40配体,金属蛋白酶9和CRP水平[11]。本研究证实阿托伐他汀可降低正常人的CRP水平,且一天后即可发挥作用,且独立于降脂作用之外。与上述实验相结合。
他汀类药物降低Hs-CRP机制可能为:①降低氧化的LDL -C来降低局部炎症而降低Hs-CRP水平;②他汀可减少肝脏合成Hs-CRP产生;③他汀可降低循环中调节Hs-CRP产生的介质如肿瘤坏死因子、白介素-6,短期内可降低Hs-CRP水平。
综上所述,阿托伐他汀短期内即可改善正常人的血管内皮功能,且独立于调脂作用之外,与NO呈正相关,但与ET-1呈负相关,阿托伐他汀短期内也可降低正常人的CRP水平,且独立于调脂作用之外。研究结果为临床上早期应用他汀类药物提供了又一强有力依据。阿托伐他汀改善正常人血管内皮细胞功能及降低Hs-CRP水平,但是否可早期应用于基础范围内升高的健康人群来降低未来心血管事件发生率尚有待于进一步研究。
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(收稿日期:2009-08-31)