类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA),是一种以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节病变为主要临床表现的全身性自身免疫性疾病,其发病机制至今尚未完全明确。RA在我国的发病率为0.32%~0.36%,因此有一个十分庞大的患者群[1]。近些年随着关于RA认识和研究的加深,一些对RA的治疗方法已经取得了比较满意的临床疗效。
1 类风湿性关节炎的发病机制
1.1 遗传因素 >80%的类风湿患者携带有被称为共同表位的人类白细胞抗原(HLA-DRB1*04)。这些等位基因在HLA-DR分子β链表达高度同源的氨基酸序列[2],是HLA-DRB1抗原结核槽的主要构成序列。与RA有关抗原通过分子模拟或模糊识别机制与该抗原结合槽结合, 并被T 细胞受体识别, 激活T 细胞及其下游的自身免疫反应。
1.2 滑膜中的免疫活性细胞
1.2.1 T细胞 T细胞是RA滑膜组织中的主要炎性细胞,其中以CD4占多数,是CD8细胞的4～14倍。RA滑膜组织中常有大量T细胞浸润,或弥漫性分布、或在血管附近灶状分布。T 淋巴细胞活化后产生7-干扰素、白细胞介素2(IL-2)、II-6等,这些细胞因子刺激巨噬细胞(旁分泌)和T细胞(自分泌),分泌产生IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF-α)等致炎因子;另一方面,抗炎因子如可溶性白细胞介素1受体(slL-1R)、IL-10、IL-11等也被活化产生,只是致炎因子与抗炎因子原来的平衡被打破,偏向了致炎过程,导致了关节炎症的发生[4～6]。
1.2.2 B细胞
目前,认为B细胞直接参与的关节炎的免疫反应尚且不足。一般认为,在接触抗原后,B细胞可结合摄入并处理抗原,再进一步递呈给T细胞,或者与软骨表面的免疫复合物结合,导致补体被激活,引发免疫反应。此外,B细胞还可以产生包括类风湿因子在内的多种自身抗体,甲型滑膜细胞和巨噬细胞产生的IL-6,或T细胞产生的IL-2都能刺激其产生。近年的研究证明,类风湿患者的外周血中和滑膜内的B细胞呈寡克隆增生,提示B细胞受抗原驱动的可能性。另一方面,B细胞作为抗原提呈细胞也参与RA滑膜炎性的病变[3,7]。
1.3 细胞因子
细胞因子是一种存在于细胞外的由多糖蛋白构成的小分子多肽,主要包括由淋巴细胞产生的淋巴因子及单核巨噬细胞产生的单核因子,前者包括IL-2、IL-4、IL-10、TNF-γ、TNF-β等,后者包括IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β、GM-CSF、TNF-α等。另外,成纤维细胞和软骨细胞也可产生少量的细胞因子。许多细胞因子已被公认为是RA炎症及关节损伤的重要介质,其中,与RA最密切相关的细胞因子有TNF-α、IL-2、IL-6[8,9]。
2 类风湿性关节炎的治疗
RA治疗的目的是缓解关节症状、延缓病情进展、减少残疾发生、尽可能维护关节功能、改善患者的生活质量[10]。
2.1 常规药物治疗
目前主要治疗RA的常规药物有:非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素、免疫调节剂。美国风湿病学会2002版类风湿性关节炎治疗指南推荐缓解病情的抗风湿药:羟氯喹(HCQ)、柳氮磺吡啶(SSZ)、甲氨蝶呤(MTX)三联方案。此外,口服小剂量糖皮质激素(
3 结语及展望
RA作为一种至今发病机制不明、治疗效果不佳、致残率很高的自身免疫性疾病,目前虽然治疗方法繁多,但都不能实现彻底治愈。传统的慢作用抗风湿药应用周期长,不良反应大,患者难以耐受;中医中药治疗RA采取辨证论治,有很好的康复调理效果,但只能从一定程度延缓病程发展;外科治疗技术治疗RA创伤大,且费用高,适应证比较狭窄;新型的生物制剂起效快,耐受性好,但费用昂贵、不能口服、体内清除快、靶向性也并非理想;光动力学疗法还处于探索阶段,其研究目前尚存在很多问题;造血干细胞移植和基因治疗从干细胞水平和基因水平上针对发病机制治疗,从理论上可以克服以上缺陷,是两种新的非常有前途的治疗手段,有待于更进一步研究。相信在今后的时间里,医务工作者们能发展现有治疗手段,或者另辟奚径,开发出能彻底治愈RA的方法,最终攻克这一世界性难题。
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