[中图分类号]R987.1 [文献标识码]C [文章编号]1672-4208(2008)06-0014-02 头孢菌素类药物以其抗菌谱广、杀菌力强、耐酸、耐酶、毒副作用相对较小等优点而广泛应用于临床。但随着临床应用的增多,其不良反应(ADR)也时有报道,其中又以包括头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等在内的第三代头孢菌素ADR报道最为普遍,已引起了医药界的广泛关注。
1 不良反应
1.1 过敏反应 过敏反应为头孢菌素类药物最主要的不良反应,发生率约为0.5%~10%,临床主要表现为皮疹、药物热、哮喘等,严重者可致过敏性休克,甚至死亡。据文献报道［1］,第三代头孢菌素类药物过敏反应发生率呈上升趋势,其过敏性休克的发生率居头孢菌素之首。头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松的皮疹发生率分别为2.2%、1.8%、1.3%。黄凯文［2］报道,在1990~2000年的113例头孢菌素类药物致过敏性休克的病例中,绝大多数为第三代头孢菌素,其中头孢噻肟占17.7%、头孢哌酮占13.3%、头孢曲松占11.3%。在体内吸收过程中,第三代头孢菌素还可透过眼部房水，曾有报道应用头孢曲松致过敏性休克引起双眼失明［3］。由于头孢菌素与青霉素同属β-内酰胺类抗生素,两者的致敏介质相似,可发生不完全交叉过敏反应,对青霉素过敏者约有10%~30%对头孢菌素过敏。对头孢菌素所致的过敏性休克,可参照青霉素所致休克的方法处理。
1.2 消化系统反应 胃肠道反应为第三代头孢菌素常见的不良反应,发生率约为3.6%~10.8%,主要表现为腹泻［4］。头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟引起腹泻的发生率分别为3.0%、1.2%、1.3%。头孢曲松应用于儿童时更易引起体液与电解质失衡。近年多有第三代头孢菌素引起上消化道出血的报道,尤以头孢哌酮发生率居高。这可能与头孢哌酮抑制或破坏肠道内合成维生素K的正常菌群而使凝血酶原复合物生成减少有关。由此可见,在应用该类药物时,应密切观察PT变化,注意消化道是否有出血倾向,必要时给予维生素K,以减少继发性出血的可能。
1.3 血液系统反应 临床主要表现为血小板凝集功能障碍、急性溶血性贫血、再生障碍性贫血及白细胞(WBC)、血小板(PLT)、粒细胞减少等。第三代头孢菌素一方面在体内可能成为免疫介导物,引起免疫反应,破坏血小板,使其数量急剧下降或对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用;另一方面其可作为半抗原先吸附于血小板膜表面,构成全抗原,刺激机体免疫细胞产生抗血小板抗体,后者与靶细胞作用,引起血小板大量凝集与破坏。
第三代头孢菌素在胆汁中浓度高,可使合成维生素K的肠道菌群受抑制而引起维生素K缺乏,因此具有潜在的致出血作用。化学结构中具有MTT侧链的第三代头孢菌素尚可在体内干扰维生素K循环致PT延长,扰乱凝血机制,从而导致较明显的出血倾向。在7位C原子的取代基中存在COOH基团的头孢菌素(如头孢克肟、头孢甲肟等)有抑制血小板凝集的功能,而使出血倾向加重。
1.4 神经系统反应 绝大多数头孢菌素类药物,在常规剂量下不易透过血脑屏障,当大剂量应用时可能出现中枢神经系统症状。头孢菌素类药物可拮抗γ-氨基丁酸(GABA)与其受体结合,从而引起神经毒性反应。曾有报道应用头孢哌酮引起延髓受损样反应。
头孢曲松可透过血脑屏障,在体内不被代谢,当大剂量应用时,可引起脉络丛变态反应,故对中枢神经系统有一定影响。因婴幼儿血脑屏障发育尚不完善,故在应用时尤应注意。有报道,患者在应用常规剂量的头孢噻肟后,出现严重的精神症状,而且将药量减半后,精神症状仍然存在。建议肾功能衰竭患者在抗感染时,不宜应用头孢噻肟。
1.5 心血管系统反应 第三代头孢菌素对心血管系统ADR的作用机制目前尚不清楚,对心脏的损害可能与药物在心包中浓度较高有关,一般停药后其ADR可逐渐自行消失,必要时可对症治疗。
1.6 双硫醒样反应 应用分子结构中含有N-甲基四氮唑(MTT)基团的头孢菌素期间饮酒者,可发生面红、胸闷、心跳加快、呼吸困难、恶心、呕吐等双硫醒样反应,又称戒酒硫样反应。第三代头孢菌素中的头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、拉氧头孢等因其母核7-ACA环的3位上有MTT侧链,可与辅酶I竞争乙醛脱氢酶的活性中心,抑制乙醛氧化为乙酸,从而使乙醛无法降解,蓄积在体内产生双硫醒样反应。建议应用此类头孢菌素期间及停药后7 d内应禁酒,同时避免服用含乙醇的饮料及制剂。
1.7 二重感染 随着第三代头孢菌素应用的日趋广泛,由难辨性羧状芽孢杆菌过度生长所导致的伪膜性肠炎的发生率也呈递增趋势,其中头孢哌酮、头孢他啶和头孢噻肟的发生率分别为0.15%、0.12%、0.14%。长时间应用本类药物易使体内正常菌群发生改变,引起耐药菌株及真菌大量繁殖,导致二重感染,其感染率为2%~15%,以肠球菌所致二重感染率较高。
2 防治方法
2.1 严格指征 严格掌握第三代头孢菌素类抗生素的适应证,合理选择药物及用药的剂量、方法,防止滥用、过量应用。用药前应详细询问病史,对有药物过敏史或高敏体质者慎用本类药物,用药前应以该药原液作皮试,在应用过程中密切观察患者情况,并做好急救准备,以便及时抢救。
2.2 预防为主 由于第三代头孢菌素均为广谱杀菌剂,经胆道排泄率高,易使肠道菌群失调,引起B族维生素和维生素K的缺乏。为预防因应用第三代头孢菌素而引起的凝血障碍,在营养不良、肾功能不全、溃疡、血友病等有可能导致凝血功能异常的患者及老年人中应避免大剂量、长疗程应用该类药物,并及时补充维生素K,以使延长的凝血酶原时间恢复。肝素、华法林、阿司匹林等药物可抑制凝血过程,故不宜与第三代头孢菌素类药物合用。由于本类药物的中枢神经系统反应绝大部分发生于肾功能不全的患者。因此,本类药物应慎用于儿童、老年人和肾功能不全者,必要时应按内生肌酐清除率调整药物剂量。在治疗过程中一旦发生伪膜性肠炎应立即停药、卧床休息,轻者可很快改善,重者应给予补液、万古霉素和激素等。
3 结语
第三代头孢菌素类药物在抗感染治疗方面显示出极大的优越性,但其ADR也不容忽视。只有科学、合理、规范的应用此类药物,才能使其更好的服务于患者。
参 考 文 献
［1］胡万方,胡运新,杨峻青.头孢菌素类抗生素致过敏性休克55例分析[J].医药导报,2002,21(9):600.
［2］黄凯文.113例头子孢菌素类药物致过敏性休克中文文献分析[J].中国误诊学杂志,2001,1(6):845.
［3］余炎林,戴士冕.头孢曲松致过敏性休克引起双眼失明1例[J].中国综合临床,2000,16:477.
［4］陈新谦,金有豫.新编药物学[M].14版.北京:人民卫生出版社,1997:53-57.
（收稿日期：2008-02-01）