摘 要目的：拟制备用于治疗痢疾、慢性溃疡性结肠炎、结肠炎等疾病的中药新制剂pH依赖型白头翁汤结肠靶向片，并对其体外释放性能进行考察，探讨制备中药结肠靶向制剂的可行性。方法：以白头翁汤中的有效成分白头翁皂苷B4和盐酸小檗碱为评价指标，对制剂的包衣处方进行筛选；采用体外释放度测定法考察该制剂的体外释放性能。结果：拟定了白头翁汤结肠靶向片的制备方法，并进行了体外释放度评价，体外释放度测定结果表明，在人工胃液2H溶出液中未检测到白头翁皂苷B4和盐酸小檗碱，在人工小肠液4H两指标累积溶出率均小于5％，而在人工结肠液1H两指标累积溶出率均达90％以上。结论：制备得白头翁汤结肠靶向片，该制剂能达到结肠定位释药的目的。
关键词 pH依赖型白头翁汤结肠靶向片制备方法 体外释放度评价
【中图分类号】R283；R944．4 【文献标识码】A【文章编号】1007－8517（2008）08－0021－03
Preparation and in vitro evaluation of pH－dependent Baitouweng soup
tabets for colon－specific delivery
Feng Guo，Liu wen
Guiyang Traditional Chinese medicine college， Guiyang 550001
Abstract Objective to be prepared for the treatment of dysentery， chronic ulcerative colitis， colitis and other diseases， traditional Chinese medicine preparations new pH－dependent Baitouweng－colon－specific films， and the release of its performance in vitro investigation of the colon target of Chinese medicine To the preparation of feasibility．Methods Baitouweng the active ingredients in the soup Baitouweng saponin B4 and berberine for the Evaluation of the prescription formulations coated screen using in vitro release of the determination of Investigation agents in vitro release performance．Results Baitouweng soup developed colon targeting the film preparation and conduct of the in vitro release of the evaluation， in vitro release of results show that the dissolution of gastric juice of 2 h was not detected Baitouweng saponin B4 and berberine， the artificial 4 h two small intestinal fluid accumulation indicators of the dissolution rate of less than 5 percent， while in the colon of two indicators of 1 h cumulative dissolution rate reached 90 percent．Conclusion Preparation of a Baitouweng－colon－targeting， the agents can achieve the purpose of colon－release．
Key wordspH－dependent Baitouweng colon－targeted films， preparation methods in vitro release of evaluation
口服结肠定位释药系统（OCDDS）是通过药物传递技术，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物运送到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物定位靶向地到达大肠发挥局部或全身治疗作用的给药系统。
白头翁汤来源于《伤寒论》，是临床常用的经典方，由白头翁、黄连、黄柏和秦皮4味药组成，具有清热解毒、凉血止痢之功效1。主治：热痢下重，腹痛里急，脓血杂下，肛门灼热，苔黄，脉弦数者。经现代大量研究表明2－9，白头翁汤对痢疾（如急性菌痢、热痢、阿米巴痢疾、细菌性痢疾等）、慢性溃疡性结肠炎、结肠炎等疾病的治疗，疗效确切，不良反应小，是临床常用的基础方。但白头翁汤在临床应用中出现使用不方便，口服白头翁汤后药物在到达结肠之前易被吸收分解，直肠给药也到不了结肠，并且增加患者的痛苦等缺点。因此，通过现代制剂技术进行剂型改进，研制成具有定位作用的结肠靶向制剂，不仅使用方便，而且还可以提高临床疗效。
1 仪器
BY300－A型小型包衣机；ZRS－8型智能溶出试验仪；电子分析天平；高效液相色谱仪（检测器：Waters 2487 泵：515 HPLC PUMP ）
2 材料
白头翁汤干浸膏粉；甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物（Eudragit S100）；95％乙醇；滑石粉；邻苯二甲酸二乙酯（DEP）；盐酸；磷酸。
3 实验方法
3．1 片芯的制备 取白头翁汤浸膏粉，以95％乙醇为润湿剂，湿法制粒，60℃干燥，整粒，加入滑石粉0．2％、微晶纤维素0．2％，压片即得。
3．2 包衣液的配制及包衣方法
按包衣处方称取Eudragit S100加95％乙醇研磨，使分散溶解成均匀胶体溶液，依次加入增塑剂，滑石粉，搅拌混合均匀，再加95％乙醇使浓度为8％（g／100ml），研磨搅拌均匀即得。将片芯置倾角为45°的包衣锅中，调整转速为20～25r．min－1，鼓入温度为40～50℃的热风，预热药片，进行包衣，使其包衣增重为10％。
3．3 释放度测定方法
取白头翁汤结肠靶向片，采用中国药典2005版二部附录XC溶出度测定法中第二法，即浆法测定。转速32r・min－1，温度37±0．5℃，释放介质参照中国药典2005版二部附录XD及XIXD规定。选择人工胃液（0．1mol．L－1盐酸溶液）、人工肠液（pH6．8的磷酸盐缓冲液）、用人工结肠液（pH 7．8～8．0的磷酸盐缓冲液）10。根据食物在人体内的转运时间，将本品分别于人工胃液2h，人工肠液4h，人工结肠液1h后取样1ml（同时补足加等量的溶出介质）过0．45μm微孔滤膜，测定溶出液中白头翁皂苷B4和盐酸小檗碱的含量，计算累计溶出率。
4实验结果
4．1 包衣处方的筛选
4．1．1 pH敏感性材料的选择
目前用于pH依赖型结肠包衣材料主要为丙烯酸树脂类，国内外采用Eudragit L或Eudragit S材料，Eudragit L包衣材料在pH＞5．5时，衣层开始溶解，药物释放大多发生小肠中远段。而Eudragit S包衣材料在pH＞7．0时，包衣层开始溶解，释药部位在结肠。故选择Eudragit S为包衣材料进行结肠包衣的定位性更优。
4．1．2 增塑剂的筛选
目前常用于结肠包衣的增塑剂主要为邻苯二甲酸二乙酯（DEP），其增塑效果较好，现拟对DEP用量进行考察，按表1所列处方配制包衣液，包衣，使片芯增重10％，测定各包衣片的体外释放度，结果见表2。
由表2可见，DEP用量对包衣片的体外释放影响较大，采用处方1包衣的药物在小肠液中产生泄露较大，白头翁皂苷B4和盐酸小檗碱分别达到了7．4％和6．7％。而处方2、3包衣的药物在小肠液中药物泄露很少，且两者相差不大，但在结肠液中1h后，处方3的指标成分累积释放度小于处方2，表明增加DEP的用量对制剂在结肠液中的释放有一定影响。故选择处方2为包衣处方。
4．2 包衣增重的考察
按表1所列的2号处方配比取包衣材料，按3．2项下方法配制包衣液，包衣，使片芯分别增重8％、10％、12％，按3．3项下方法测定各包衣片的体外释放度，结果见表3。
从表3可以看出：包衣增重对指标成分的释放有影响，在胃液2h后三种增重的的释放度均符合要求，但在小肠液4h时，8％的泄露较包衣增重10％、12％明显，在结肠液1h后，8％和10％的释放均符合释放标准要求，12％的释放受包衣增重影响较大，释放相对较小，故选择最佳包衣增重为10％。
4．3 体外释放度评价
分别取三批白头翁汤浸膏粉，按照拟定的片芯制备处方和包衣处方，制备三批白头翁汤结肠靶向片，按3．3项所列方法分别测定体外释放度，以进一步评价该制剂制备工艺的可行性。试验结果见表4。
结果表明：从表4可以看出，三批样品的释放性能均能到结肠定位释放的要求，且释放性能基本稳定，该制备工艺合理、可行、稳定。
5 讨论
5．1 剂型的选择
经文献研究表明，目前白头翁汤在临床方面的应用主要是利用汤剂进行口服或直肠灌肠来治疗痢疾（急性菌痢、热痢、阿米巴痢疾、细菌性痢疾等）、慢性溃疡性结肠炎、结肠炎、结肠癌等疾病，但白头翁汤在临床应用中出现使用不方便，口服白头翁汤后药物在到达结肠之前易被吸收分解，直肠给药也到不了结肠，并且增加患者的痛苦等缺点，故，本实验选择制成结肠靶向片，并在包衣工艺中，选择甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物（Eudragit S100）为结肠包衣材料，当pH＞7．0时，包衣层开始溶解，释药部位在结肠，使用方便，提高了临床疗效，为中药新剂型的改革提供了一定的参考。
5．2 关于体外释放度的评价
在体外释放度的评价过程中，本实验采用中国药典2005版二部附录XC溶出度测定法中第二法，即浆法测定。试验结果表明，采用该方法对该制剂体外释放度进行测定，所得结果准确、稳定、可靠。
5．3存在的问题
由于本实验研究属于新工艺、新剂型的原因，故仍有诸多的不足和需要完善的地方，其生产工艺的稳定性和实用性仍要经过大量的生产实践和产品稳定性考察来加以补充和完善；实验研究中还未进行体内释放实验、药效学实验和临床实验研究，这是本课题有待于继续研究的方向。
参考文献
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10中国药典S，二部，2005．
（收稿日期：2008．3．19）