【摘要】 目的评价奥沙利铂（L-OHP）联合亚叶酸钙（CF）及氟尿嘧啶（5-FU）治疗晚期结直肠癌的疗效和毒副反应。 方法51例晚期结直肠癌患者，给予L-OHP130 mg/m2 静脉滴入，持续2 h,第1天 ；CF：200 mg/次，静脉滴入，持续2 h，第2~6天；5-FU：500 mg/m2，静脉滴入，持续6 h，第2~6天。每3周重复1次，用药2个周期后评价疗效。 结果51例患者中，完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）17例，稳定（SD）20例，进展（PD）12例，总有效（CR+PR）率：37．2%。毒副反应主要是末梢神经毒性、恶心呕吐、骨髓抑制及静脉炎等。 结论L-OHP联合CF/5-FU治疗晚期大肠癌具有较好的疗效，毒副反应可以耐受。
【关键词】晚期结直肠癌；化疗；奥沙利铂
大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在我国发病率呈逐年上升趋势，因大肠癌早期无特殊症状，多数患者就诊时已属晚期，故而治疗效果差。迄今，化疗仍是晚期结直肠癌的主要治疗手段，尤其是近年来抗肿瘤新药的不断出现和对传统化疗药物临床运用方法的改进，使结直肠癌的治疗效果有了进一步的提高，临床化疗疗效和可耐受性均取得了长足的进步[1]。特别是奥沙利铂应用于临床后，使结直肠癌的治疗疗效又有了新的提高，单药治疗结直肠癌有效率为18%[2]。白城医学高等专科学校附属医院自2004年1月至2007年12月以国产奥沙利铂（L-OHP）联合亚叶酸钙（CF）及氟尿嘧啶（5-FU）作为一线方案治疗晚期结直肠癌51例，取得了较好的临床疗效，且副作用较小，患者可以耐受。现将结果报告如下。
1 材料与方法
1．1 病例资料 全组51例患者均为我院2004年1月至2007年12月收治的晚期结直肠癌患者，均经病理组织学或细胞学确诊，其中男33例，女18例；年龄37~72岁，中位年龄59岁；低分化腺癌24例，中分化腺癌13例，黏液腺癌8例，低分化鳞癌2例，中分化鳞癌2例，印戒细胞癌2例；初治20例，复治31例。所有的患者Karnofsky评分≥60分，心、肝、肾功能正常，无化疗禁忌证，预计生存期≥3个月，1个月内未接受过任何抗肿瘤治疗，全部患者治疗前均有客观观察指标。
1．2 治疗与观察方法 奥沙利铂130 mg/m2加入5%葡萄糖500 ml，静脉滴注2 h,第1天；亚叶酸钙：200 mg/次，加入生理盐水250 ml中静脉滴注2 h（在5-FU之前用），第2~6天；5-FU 500 mg/m2加入5%葡萄糖500 ml，静脉滴注6 h,第2~6天；化疗前30 min用恩丹西酮止吐治疗，化疗期间忌食冷饮，给予躯体保暖，21 d为1周期，2周期以上评价疗效。
1．3 评价标准 全部患者治疗前均经过详细询问病史及全面的体格检查，完成必要的辅助检查，包括血、尿常规、粪常规潜血检查，肝、肾功能，心电图，胸部X线片或CT、腹部B超或CT，癌胚抗原、肿瘤标志物检查，化疗期间每周检查血常规2次，化疗结束后检查肝、肾功能1次。客观疗效评价按照WHO的标准进行评价[3]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR为有效；毒副反应按WHO抗癌药物急性及亚急性毒副反应分级标准进行评价，分为0~IV级。
2 结果
2．1 近期疗效 全组51例患者，其中完全缓解2例（占3．9%），部分缓解17例（占33．3%），稳定20例（占39．2%），进展12例（占23．5%），总有效率37．2%。
2．2 毒副反应 本方案毒副反应较轻，主要毒性为1~2级的神经毒性，恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、口腔溃疡、肝功能异常、便秘等。奥沙利铂的神经毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆转的外周神经毒性，表现为感觉迟钝和（或）感觉异常，遇冷加重，停药后症状缓解。除2例出现III级白细胞下降，1例出现III级血小板下降以外，其余均限于I~II级毒性反应，经对症治疗后缓解，无治疗相关的过敏反应和死亡，无因此中断化疗者。具体见表1。
3 讨论
结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤之一。流行病学调查资料显示，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，而且发病年龄向年轻化发展，因此结直肠癌治疗已经成为十分严峻的公众健康问题。化疗是结直肠癌综合治疗的重要治疗手段之一，而晚期结直肠癌的治疗方法尤以化疗为主。既往采用常规化疗方法治疗结直肠癌，其表现出较强的抵抗力，治疗效果不理想，尤其是晚期和复发性结直肠癌的治疗十分棘手。但近年来随着新一代细胞毒性药物的开发和对药物应用方法的改进，上述局面以大为改善。
奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，其主要作用机制为通过与DNA形成化合物抑制细胞增殖，其化学结构与顺铂的差异在于氨基酸被1．2-二氨环已烷基因所代替，故与顺铂在DNA复合体构成和抗瘤谱上大不相同，与DNA结合速率较顺铂快10倍以上，抑制DNA作用更牢固，有更强的细胞毒作用，它对结直肠癌细胞株及其顺铂耐药的细胞株均有显著的抑制作用，与5-FU具有明显的协同作用，而且对5-FU耐药的肿瘤依然有效。这种第三代的铂类抗癌药物不会引起肾毒性和脱发。骨髓抑制、胃肠道反应是主要的急性毒副作用。剂量限制毒性为速发型和迟发型末梢神经毒性，速发型感觉异常比较常见，80%左右患者可于给药后数小时出现症状，但持续时间较短，这类急性症状与注射过程中药物的血浆峰值（Cmax）相关，其病情表现多属于可逆性的神经膜功能反应现象，而不是神经组织直接损伤，这些症状多于数日内消失。迟发型感觉神经障碍与累积剂量相关，当总用药量达6个周期（780~850 mg/m2）时，10%~15%的患者出现持续性症状，而且通常是在病情出现缓解情况下出现，蓄积性迟发感觉神经障碍一般在停药后会逐渐恢复，通常中位恢复期为15周。5-FU自20世纪50年代上市以来，至今已在临床使用了近50年，一直是结直肠癌的首选药物，也是联合化疗的基础药物之一。其细胞毒作用的主要机制是5-FU在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶核苷酸合成酶特异性结合，影响细胞DNA的合成，最终导致细胞死亡。由于5-FU的临床使用方法很多，其疗效也有很大的差异，研究发现，单药5-FU以传统方式（每一化疗周期最初数日分次单独静脉滴注）治疗结直肠癌有效率为10%~15%，但持续滴注（>4周）有效率为40%。5-FU半衰期短，约10~20 min，为细胞周期特异性药物，有显著的时间依赖性特点，对增殖周期中各时相均有作用，但主要作用于细胞周期的S期（DNA合成期），而且5-FU的活性物质与癌细胞结合量低，抗癌作用弱，因此长期持续滴注使肿瘤细胞暴露于5-FU的时间延长，对胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制时间延长，从而能维持恒定的血药浓度而增加抗癌活性，因此长期持续滴注5-FU是一种提高治疗效果的手段之一。此外，由于5-FU的缓慢进入体内，使得其分解、代谢等一系列作用均发生缓慢，其血液学毒性也较一次性静脉推注为低。对5-FU进行生化调节是当今公认的增效方法，临床上的生化调节剂有很多，但其中应用较多、机理较清楚的是亚叶酸钙（CF）。CF增强5-FU抗癌活性的机理，即在体内代谢为还原型四氢叶酸，提高了三元复合物的稳定性，增加5-FU对胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制。CF的剂量到底多大为好，多数研究认为，CF 剂量以每天200 mg/次 为佳，大于此剂量，疗效无明显增加，但不良反应增加明显，低于此剂量则疗效降低。叶酸在肝脏被叶酸还原酶及二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸，后者能增加5-FU的抗癌活性，两药联合具有协同抗癌作用，能明显提高结直肠癌的化疗效果。三元复合物的稳定性与CF血浆浓度和维持时间有直接关系。叶酸口服吸收不能很快达到有效的血浆浓度，因此我们首先静脉内给予一次CF，以使细胞内取得一个饱和的叶酸池，随后每天给予一次叶酸以维持血药浓度。
本研究采用上述方法，治疗51例晚期结直肠癌患者，总有效率为37．2%，与国内外报道的XELOX方案结果相接近。全组中31例复发患者应用本疗法治疗后仍有29．3%的有效率，提示本方案对曾经化疗过的患者仍有较高的有效率。本研究结果显示该方案毒副反应主要为Ⅰ~Ⅱ级恶心、呕吐胃肠道反应、白细胞下降、骨髓抑制反应和末梢神经异常，停药或对症处理后恢复较快，患者耐受性好，全组患者中无手足综合征副反应发生。治疗中需注意的就是奥沙利铂只能用葡萄糖液配制，不可用生理盐水配制，且治疗时避免接触冷物品，忌食凉冷食品，服用维生素B1、B6等以降低神经毒性反应。
本研究结果表明，奥沙利铂联合亚叶酸钙及氟尿嘧啶治疗晚期结直肠癌，无论初治或复治病例，均有较好效果，毒副反应轻，患者可耐受，安全性较好，无一例患者因药物毒副反应而终止治疗，且治疗成本较低，值得临床进一步研究及推广。
参考文献
［1］郁宝铭.大肠癌化学治疗的进展.中国癌症杂志，2004，14（5）：401-405.
［2］ 周际昌.实用肿瘤内科学.人民卫生出版社，2003，41：601-609.
［3］ 汤钊猷.现代肿瘤学.上海医科大学出版社，2000：611.