浅谈药物基因组学与个体化给药及意义_药物基因组学研究对临床用药的意义

  【关键词】 药物基因组学; 个性体给药      作者单位:163111 黑龙江省大庆市中医院   1 药物基因组学   基因组是指生物体内全部的DNA的集成,或基因彼此间的巧妙结合,即称为人体基因组。药物基因组学较为简单的定义是“研究一个大的基因集成,乃至整个基因组的变异与药物作用不定之间的相关性”,或“药物(药理学)与基因组相结合的科学”,即称为药物基因组学;另也可以说是“基因功能学与分子药理学有机结合的科学”,或是“以药物效应及安全性为目标,研究各种基因的突变与其相关性”。更为具体的诠释药物的基因组学是“研究完整基因,包括基因特性、基因表达及基因功能在药物效应个体差异中的作用”。 就是从基因组水平出发,研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。
  药物基因组学是确定个体遗传基因差异,对药物效应的影响,它是在人类基因组计划完成后衍生的一门新兴科学,未来对实现个体化治疗有很大的助益。如药物基因组学可为患者的选药决策提供更多的信息,使之更好的进行靶向治疗、降低不良反应以及对疾病的早期干预成为可能,从而获得药物经济学的最佳效益。
  2 个性体给药
  近年来,随着药物基因组学的不断发展,患者的遗传结构对药物反应个体差异的影响越来越受到人们的重视,正因为临床上存在这样明显的药物反应个体差异,所以,一直以来都希望可以实现-个体化用药,如何根据每个患者的具体情况,制定有效而安全的个体化治疗方案,长期以来一直是困扰临床医生的一个难题。虽然可通过体重、体表面积、不同年龄等方法计算调整用药剂量,但由于影响药物体内过程的因素众多,故仍未能很好的解决这一问题,有些药物可根据临床表现和生化指标判断疗效,有经验的临床医生可据此调整患者的剂量,而不需测定药物浓度。但当药物本身不具有客观的效应指标时,根据其药物效应,作为个体化的标准并不现实。
  研究表明,许多药物的血药浓度与药理效应强度间有很好的相关性,而越来越多的药物检测方法的引入,使仅微量存在的药物检测得以进行。所以以血药浓度为客观依据运用药代动力学理论,指导制定合理用药方案,日益为广大临床医生接受和采用,从而促进了以血药浓度监测为主要内容的治疗药物检测(TDM)的发展。目前,TDM在欧美发达国家,已经成为临床化学实验室的主要常规工作之一。我国从80年代开始逐步开展这项工作。随着TDM和药物遗传学等药学监护模式的进一步发展我们不仅能监测患者药物浓度是否在治疗范围,还可以前瞻性的用患者特异性遗传信息来监测药物治疗,即根据患者的基因分型来制定患者的用药剂量,从而进一步提高临床治疗效果,减少不良反应的发生,是药物监测走上一个新的台阶。
  用药不同患者对药物的疗效与不良反应各不相同,发展个体化给药是必然趋势。研究表明,已选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为80%,抗抑郁药的有效率为62%,抗哮喘药和抗心律失常药的有效率分别为60%,抗糖尿病药的有效率为57%,抗急性偏头痛药的有效率为52%,预防偏头痛药的有效率为50%,抗HCV药的有效率为47%,抗尿失禁药的有效率为40%,而抗肿瘤药的有效率更低,仅为25%;同时各种药物不良反应发生率也相差很大,有的人仅仅接触极微量青霉素即发生过敏反应性休克,有的甚至死亡,而更多的人则无不良反应。此外,更多的现象是同一剂量,有些人表现为无效,有的人甚至中毒。反之,如欲达有效治疗作用,不同人群的剂量相差甚远。而接受同一剂量的血药浓度可相差几十倍!
  3 意义
  有许多因素可以影响到患者对药物的反应。内在因素如年龄、性别、疾病、脏器功能不全及其他生理学变化,如妊娠、哺乳等;外源性因素如吸烟、饮食、并用药物等亦可。此外,有基因编码的各种药物代谢酶、转运体、受体、离子通道等的多肽变异性与其他因素如并用药物或疾病状态间的相互作用,均可显著影响到个体患者用药后的利弊。如Phillips等,早在2001年就对1995~2000年发表的18个药物不良反应的研究和1997年1月至2000年8月发表的22个药物不良反应与药物代谢酶等位基因变异间关系的研究,进行了系统评价。发表在美国临床应用最多的、分数19个系统、55各类别的200个药物中,发生不良反应最多的有27个药物,其中16个所致不良反应与至少一种药酶的基因变异相关;此外,还分析鉴定出22种药酶、约250个等位基因参与了上述药物不良反应。可见,当应用基因组学的理论来处理上述问题时,使传统的“千人一药,千人一量”的用药模式,向“因人用药”实现真正意义“量体裁衣”式的个性化给药成为可能,即予以“适当的患者,适当的给药,适当的剂量和适当的时间”,才能充分发挥药物的效应,减少不良反应及降低医疗费用。因此,药物基因组学是实现个性化给药的核心支柱。

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