王宇茹 邹静雯 王云 袁博 柏金秀
缺铁性贫血（IDA）是由于多种原因如饮食中铁元素摄入不足、机体铁需求量增加、铁吸收障碍或铁丢失过多等造成参与血红蛋白合成的铁元素水平下降，引起机体血红蛋白合成减少，最终引起以小细胞低色素性贫血为特点的贫血，是儿童时期常见的营养缺乏性疾病，会对儿童生长发育造成不良影响。调查显示，IDA 已成为全球第五大高发疾病，是重大的公共卫生问题。铁元素在儿童生长发育过程中占据了极为重要的地位，铁缺乏可对神经系统、免疫系统、消化系统、造血系统等产生严重影响。铁调素是近年来被发现的一种对机体铁代谢有重要调节作用的肽类激素。有研究者指出，在不同类型的贫血中，铁调素的表达水平有明显的差异，且铁调素可作为诊断IDA 的早期指标。维生素D 是铁调素的重要调节因子。陈媚等（2022 年）提出维生素D 缺乏是小儿IDA 发生的一大诱因。笔者见目前国内有关铁调素、维生素D 及IDA 三者的研究较少，因此就国内外的相关文献进行综述，以期为儿童IDA 的诊治提供新思路。
1.铁调素概述
铁调素是主要由肝细胞合成的富含半胱氨酸的肽类激素。2000 至2001 年，Krause 及Park 等陆续从人体血浆及尿液中提取到铁调素。截至目前，人们已经发现的铁调素类型有铁调素20、22、25，其中铁调素25 为铁调素最主要的存在形式，并且对维持机体铁稳态起主要作用。HAMP 基因为定位在第19 号染色体上的铁调素编码基因，在肝细胞中高表达。铁调素的上游调节因子有血色素沉着病基因、转铁蛋白受体2 和铁调素调节蛋白，这些因子若发生突变，则会引起铁调素表达水平降低。目前已发现的铁调素负调控因子有脂蛋白酶2，若编码脂蛋白酶2 的TMPRSS6 基因发生突变，机体内铁调素的表达水平将会升高。另外，铁调素水平可随机体血清铁水平、肝脏铁储存量、缺氧、炎症、红细胞生成素或药物等因素而发生变化。
2.铁调素与铁代谢的关系
在儿童生长发育过程中，铁元素是不可或缺的微量元素，不仅参与机体血红蛋白及肌红蛋白合成的过程，更是各种铁依赖酶发挥功能的重要辅助因子。铁调素是机体调节铁代谢的核心激素之一，在维持机体铁平衡中发挥着极其重要的作用。Armitage 等发现在机体处于感染或缺氧等状态时，机体铁调素水平升高，随之抑制铁元素的吸收；
反之，当铁调素处于低水平时，则会促进机体对铁元素的吸收。Lesbordes-Brion 等（2006年）靶向敲除小鼠体内铁调素基因，经过8 个月的观察期后，小鼠体内血清铁水平几乎是对照组的15 倍。
铁调素-膜铁转运蛋白（FPN）调节轴在调节机体铁代谢中发挥了重要的作用。FPN 是目前已知的唯一可将铁元素由细胞向血液中运输的对机体铁循环发挥重要作用的转运蛋白，其可通过影响体内巨噬细胞回收铁、十二指肠肠细胞吸收铁及肝细胞储存铁等多种方式来调节体内铁代谢。FPN 通过与铁调素结合来实现对体内铁代谢的调节，具体的机制为：当血清铁调素处于高水平时，铁调素与FPN 结合后促使其发生内化和降解，进而抑制巨噬细胞、十二指肠肠细胞和肝细胞中铁的释放，最终降低机体血清铁含量；
相反地，当血清铁调素处于低水平时，铁调素与FPN的结合受限，未结合的FPN 能够充分吸收食物及巨噬细胞中衰老红细胞破裂释放的铁，从而提高血清铁含量。
3.铁调素与IDA
3.1 铁调素与IDA 密切相关
大量研究证实了贫血与铁调素水平异常有着密切关系，且在不同类型的贫血中其表达水平各异。针对铁调素水平与IDA 关联的机制，Sangkhae 等指出骨形态发生蛋白（BMP）-SMAD信号通路在铁调素基因表达及具有生物活性铁调素分泌的过程中发挥了极为重要的作用。当机体发生IDA 时，低水平的铁刺激位于BMP 上的铁调控元件，降低BMP6 表达水平，抑制该信号通路，导致机体铁调素合成减少，最终使循环铁水平升高。研究显示，铁调素调节机体红细胞的生成活动与促红细胞生成素（EPO）相关。当机体铁调素水平升高时，机体铁的释放受到抑制，从而减少机体铁含量；
另外，铁调素还可作用于红细胞前体细胞，抑制其增殖和存活。机体通过这2 种方式产生EPO 抵抗，影响机体红细胞生成，最终引起机体贫血。
3.2 铁调素可作为诊断IDA 的早期指标
铁元素参与神经系统多种重要的代谢途径，铁稳态的破坏会对机体神经细胞的氧化代谢、髓鞘及突触的形成、神经递质的合成产生显著的影响，若没有得到及时的补充，长期的铁缺乏会对机体神经运动功能及智力发育产生无法逆转的影响。因此，IDA 的早期诊断、早期干预是非常重要的。在以往的临床工作中，对IDA 的诊断主要依靠的是血细胞及铁代谢相关参数，但是在病情发展到IDA 阶段之前，早期识别铁减少期和红细胞生成缺铁期对于临床医师来说仍是一项挑战。
近年有研究者指出，铁调素可作为IDA 的早期诊断指标之一，且其灵敏度及特异度均较高。2020 年王浩等对尿铁调素检测在IDA 早期诊断中的应用进行了探讨，发现IDA 组尿铁调素水平在IDA 发展的3 个阶段中均明显低于健康对照组，且其下降的程度与机体铁缺乏的程度呈正相关；
此外，尿铁调素水平≤0.94、0.42、0.08 nmol/mmol UCr 预测IDA 各个阶段的灵敏度分别为88.0%、96.0% 及98.0%，特异度分别为88.0%、92.0% 及100.0%。国外一项针对400 例足月婴儿IDA 的研究显示，血清铁调素<16 ng/mL 诊断IDA 的灵敏度及特异度分别为100%、92%，显著高于Albaroudi 于2018 年提出的血清总铁结合力的53.85%、60%，血清铁的70.21%、66.67%以及Mansour 于2017 年提出的血清铁蛋白的60%、59%。Gutschow（2020 年）指出，铁调素是诊断机体IDA 的有效标志物。因此，铁调素可作为儿童IDA 的早期诊断指标之一，可提高儿童IDA 的检出率，为IDA 的早期治疗提供依据，可大大减轻IDA 对儿童生长发育产生的远期不良影响。
3.3 铁调素可作为IDA 治疗疗效的观察指标
铁调素可作为评估IDA 治疗疗效的指标之一。Mehta 等（2020 年）的一项前瞻性研究显示，接受铁剂治疗后的IDA 患者血清铁调素水平较治疗前明显升高。Bregman（ 2013 年）指出，铁调素、铁蛋白、转铁饱和度对口服硫酸亚铁治疗无效的阳性预测值分别为81.6%、59.2%、55.0%。由此可见，在IDA 的治疗过程中，可通过铁调素水平的变化评估IDA 治疗是否有效。但是目前针对此方面的研究相对较少，尚需进一步的研究进而统一参考值以供临床参考。
1.维生素D 概述
维生素D 是与儿童生长发育密切相关的一种重要的脂溶性维生素。人体可通过2 种途径获得维生素D，一种是从食物中获得，另一种是由皮肤中的7-脱氢胆固醇经过波长为280～315 nm的紫外线照射后合成，人体内约90%的维生素D 都是通过后者获得的。无论是食物来源的维生素D 还是经皮肤合成的维生素D，在发挥其生物学作用前，都需要依次经过肝脏、肾脏的羟化作用，进而合成25-羟维生素D［25（OH）D］及1，25-二羟维生素D［1，25（OH）D］。25（OH）D及1，25（OH）D均是血液中维生素D 的存在形式，相较1，25（OH）D而言，25（OH）D的半衰期更长，大约为2～3 周，且其在血液中更为稳定，所以25（OH）D是反映体内维生素D 状态的最佳指标。维生素D 的代谢产物1，25（OH）D通过与维生素D 受体结合而发挥多种生物学活性，维生素D 受体存在于多种不同类型的细胞中，包括脑、心脏、肠道、皮肤、性腺细胞及骨细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、单核细胞等。机体维生素D 水平受经纬度、海拔、季节、生活环境、皮肤暴露、生长发育情况等因素影响。目前，我国儿童维生素D 不足或缺乏的状况不容乐观，据调查，国内儿童青少年维生素D 缺乏率高达53.2%。大量研究证实维生素D不足或缺乏与多系统疾病密切相关，如骨代谢疾病、神经精神疾病、心血管疾病、过敏性疾病、免疫性疾病等。
2.维生素D 与铁调素的相关性
维生素D 是铁调素- FPN 调节轴的重要调节因子，对铁调素有直接或间接的抑制作用。方寅飞等对维生素D 和铁调素变化及其相关性进行了研究，结果显示血清维生素D 与铁调素水平呈负相关。Smith 等发现，在使用25（OH）D或1，25（OH）D后，患者体内铁调素水平下降73%。夏国波（2021 年）指出当机体维生素D 处于低水平时，其对肝细胞及单核细胞的抑制作用减弱，铁调素大量合成，使FPN 内化并降解，机体铁转运受限，最终降低机体铁含量。另外，维生素D 在机体免疫功能中也发挥了举足轻重的作用。抗菌肽是存在于机体内的一类具有广泛抗病毒、抗细菌活性作用的多肽物质，在25（OH）D的诱导下其可在固有免疫细胞内表达。当维生素D 不足或缺乏时，抗菌肽表达减少，机体免疫力降低则更易发生感染，因此诱导体内产生炎性因子，这一反应可进一步促进铁调素的分泌，最终减少机体内铁含量。另外，Mogire 等指出，低水平的铁可通过抑制维生素D 活化过程中所需的2 种羟化酶（25-羟化酶及1α-羟化酶）的活性导致机体出现维生素D 缺乏。
3.维生素D 与IDA
3.1 维生素D 缺乏与IDA 两者相互作用
在儿童营养缺乏性疾病中，维生素D 缺乏及IDA 均属于常见类型，是目前影响儿童生长发育、造成儿童生活质量下降的两大原因。大量研究结果显示，维生素D 缺乏与IDA 两者可相互作用，导致疾病进一步加重。
一方面，维持机体内维生素D 含量在正常水平可降低IDA 发生的风险。Kim（2018 年）进行的针对慢性肾脏病患者的研究显示，低1，25（OH）D水平与EPO 缺乏和内源性EPO 耐药性显著相关。汤中州等认为，随着25（OH）D水平的下降，儿童发生贫血的风险增加。一项针对生活在地中海城市人群的研究显示，25（OH）D缺乏组的血红蛋白、铁和铁蛋白水平明显低于25（OH）D正常组。这些研究均证实了维持体内正常的维生素D 水平可以降低IDA 的发病率，对儿童IDA的预防有一定临床价值。但Braithwaite（2019年）的研究显示，对孕期妇女补充维生素D 后其铁调素、铁蛋白水平与未补充维生素D 者比较无明显差异。因此，维生素D 与IDA 在不同人群中的确切关系还有待进一步的大样本研究。
另一方面，IDA 可引发维生素D 缺乏。Jin 等（2013 年）发现，IDA 组、铁缺乏症组、正常组维生素D 缺乏的发生率分别为67%、59%、29%，且血红蛋白与维生素D 水平显著相关。谷思宇等的一项大鼠实验研究显示，与对照组比较，缺铁组大鼠血清中25（OH）D及1，25（OH）D水平均较低，并指出这是由铁参与了维生素D 羟化酶激活导致的。李敬（2019 年）认为血红蛋白水平随着机体贫血程度的加重而下降，将会减少机体内维生素D 结合蛋白，进而直接影响25（OH）D的转运，最终引起机体维生素D 水平缺乏。上述研究提示，维持体内铁水平对于预防维生素D 缺乏的发生也有较为重要的作用。
3.2 维生素D 可协助IDA 的治疗
维生素D 缺乏和IDA 都是儿童时期常见的营养性疾病，对这两种疾病的预防、早期诊断并及时治疗皆是有利于儿童健康和提高其生活质量的重要措施。关于IDA 的治疗，以往较注重铁元素的补充，但有研究证实，维生素D 在IDA 的预防及治疗中有较为积极的意义。Refaat（2014 年）进行的一项队列研究显示，相较于未补充维生素D的对照组，加入维生素D的治疗组可维持较高水平的红细胞计数、血红蛋白及EPO 浓度。另外，铁剂治疗对于提升儿童体内维生素D 的水平也有一定的作用。研究显示，以剂量为2～6 mg/kg的右旋糖酐铁为IDA 患儿补充铁元素后，其体内维生素D 的水平由（12.14±2.74） ng/mL 提高至（15.02±3.34） ng/mL。另外，吴晨等（2018年）证实维生素D 与其受体结合后，可以通过抑制炎症反应及炎症介质的释放，改善EPO 抵抗及贫血。
综上所述，铁剂联合维生素D 的治疗方案对于IDA 的预防和治疗均有较为深远的意义，但是由于目前临床上尚未在IDA 治疗中常规补充维生素D，因此，需要增加样本量、延长随访时间来对其进行研究，以便为今后IDA 的防治措施提供理论依据。
IDA 与铁调素及维生素D 水平密切相关。铁调素对铁代谢起负性调控作用，可引发IDA，且铁调素可作为IDA 的早期诊断及疗效评估的指标之一。维生素D 作为铁调素的重要调节因子，在IDA 的发生及治疗中发挥了一定的作用。IDA 与维生素D 缺乏两者相互作用，铁剂及维生素D 联合补充的治疗方案在IDA 及维生素D 缺乏的预防及治疗中均有较为重要的意义，或可为临床治疗提供新思路，以此进一步保障儿童健康及其生活质量。
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