覃英娇，李琪，周向东，钟有清，王杰，刘峰
海南医学院第一附属医院 呼吸内科，海南 海口 570102
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的慢性持续性气流受限和气道炎症性疾病［1］，COPD 急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）与呼吸道症状的急性恶化有关。早期准确的预后风险评估对临床管理至关重要，有助于有限医疗资源的优化配置［2-3］。富含半胱氨酸蛋白61（cysteine-rich 61，CYR61）为结缔组织生长因子CCN 家族代表性成员之一，广泛参与血管生成、胚胎发育和组织修复过程［4］。有研究表明，CYR61 参与急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化的发病机制［5］。COPD 患者肺组织CYR61 表达上调，然而这种上调与COPD 进展之间的关系仍不清楚［6］。本研究旨在通过分析AECOPD患者血清CYR61 水平的变化，探讨其与肺功能、疾病严重程度的关系以及对AECOPD 患者预后的影响作用。现报道如下。
1.1 一般资料 回顾性分析自2020 年2 月至2022 年2 月收治的59 例AECOPD 患者为研究对象，纳入AECOPD 组。另随机抽取36 例体检无任何呼吸系统疾病的健康人员，纳入健康组。AECOPD 组男性42 例，女性17 例；
年龄（71.34±7.45）岁；
高血压14 例，糖尿病1 例，血脂代谢异常4 例。健康组男性30 例，女性6 例；
年龄（71.06±5.89）岁；
高血压20 例，糖尿病3 例，血脂代谢异常5 例。两组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者家属均签署知情同意书。
1.2 纳入与排除标准 AECOPD 组纳入标准：（1）患者呼吸困难、咳嗽或痰脓等呼吸道症状急性恶化，确诊为AECOPD［7］，严重到需要住院治疗；
（2）年龄≥40 岁。AECOPD 组排除标准：（1）伴哮喘、间质性肺病、肺炎、肺结核、肺癌、肺栓塞等慢性呼吸系统疾病；
（2）患急性心力衰竭、急性心肌梗死或其他终末期疾病。
1.3 研究方法 从健康组及COPD 组（入院后24 h内和病情稳定至少4 周后）受试者肘静脉采集空腹静脉血，并在4℃下以3 000 r/min 的转速离心10 min。将血清等分并储存在-80℃，直到分析。比较两组的体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟习惯。比较超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、叶酸、维生素B12、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，eGFR）、尿酸和全血细胞计数，包括中性粒细胞（neutrophile granulocyte，NEUT）、淋巴细胞（lymphocyte，LYM）、血小板（platelet，PLT）等实验室数据及用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FVC 占预计值百分比（percentage of predictedFVC，FVC%pred）、第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、FEV1占预计值百分比（percentage of predicted FEV1，FEV1%pred）、FEV1与FVC 比值（FEV1to FVC ratio，FEV1/FVC）、用力呼出25%～75%肺活量时的瞬间流量（forced expiratory flow at 25%～75%of FVC，FEF25%～75%）等肺功能指标，并计算NEUT/LYM（NLR）。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测血清CYR61 水平。人CYR61 检测试剂盒（CSB-E13884h）购自中国武汉华美生物公司。根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）严重程度分级标准［8］，将患者分为1 级（FEV1%pred ≥80%），2 级（50% ≤FEV1%pred<80%），3 级（30% ≤FEV1%pred<50%）和4 级（FEV1%pred<30%）。AECOPD治疗后出院的患者均随访1 年。出于统计效力方面的原因，使用每位患者第一次病情恶化时的数据进行分析。患者出现以下任一情况视为COPD 恶化不良预后：住院或随访期间死于呼吸系统疾病；
重症监护病房入院；
有创或无创机械通气；
随访期间COPD相关的紧急就诊或再入院。
1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。计数资料以例（百分率）表示，组间比较采用χ2检验；
符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；
不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 非参数检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线用于分析血清CYR61 水平在AECOPD 诊断和预后中的作用，计算曲线下面积（area under curve，AUC）。
2.1 两组临床资料比较 AECOPD 组患者入院时BMI、LYM 略低于健康组，同时吸烟患者比例、血清hs-CRP 水平、PLT、NEUT 及NLR 均高于健康组，差异有统计学意义（P<0.05）。AECOPD 组患者的FVC、FVC%pred、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、FEF25%～75% 等肺功能指标均显著低于健康组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 2 组受试者的一般临床资料分析（）
表1 2 组受试者的一般临床资料分析（）
2.2 两组血清CYR61 水平比较 AECOPD 组急性发作期时血清CYR61 水平显著高于健康组，差异有统计学意义［（570.06±235.42）pg/ml vs.（232.98±69.23）pg/ml，P<0.001］。AECOPD 患者缓解期时血清CYR61 水平降低至（281.16±97.41）pg/ml，仍高于健康组，差异有统计学意义（P<0.05）。经ROC 曲线分析，血清CYR61 水平对AECOPD 诊断的AUC 值为0.948（95% 可信区间：0.909～0.986）。见图1。
图1 血清CYR61水平用于AECOPD诊断的ROC曲线
2.3 AECOPD患者急性发作期时血清CYR61水平与GOLD 分级的关系 经Spearman 秩相关分析，AECOPD 组患者急性发作期血清CYR61 水平与GOLD 分级呈正相关（r=0.687，P<0.001）。见图2。
图2 AECOPD患者急性发作期时血清CYR61水平与GOLD分级的Spearman秩相关性
2.4 AECOPD患者急性发作期时血清CYR61 水平与其他指标的相关性 经Spearman 秩相关分析，AECOPD 患者急性发作期时血清CYR61 水平与FVC（r=-0.465，P<0.001）、FVC%pred（r=-0.626，P<0.001）、FEV1（r=-0.534，P<0.001）、FEV1%pred（r=-0.741，P<0.001）、FEV1/FVC（r=-0.406，P<0.001）、FEF25%～75%（r=-0.648，P<0.001）均呈负相关性，而与NLR（r=0.611，P<0.001）、住院时间（r=0.359，P<0.05）呈正相关性。
2.5 AECOPD 患者急性发作期血清CYR61 与预后关系 治疗和随访期间共有13 例COPD 患者死亡（n=1）或再次住院治疗（n=12）。预后不良COPD 患者急性发作期时血清CYR61 水平显著高于预后良好患者，差异有统计学意义［（793.37±208.88）pg/ml vs.（506.96±203.28）pg/ml，P<0.001］。校正年龄、性别、BMI、合并症、吸烟史等可能的干扰因素后，急性发作期时血清CYR61 仍然对COPD 患者的预后有一定的预测效能（OR=1.005，95% 可信区间：1.001～1.009，P<0.05）。经ROC 曲线分析，急性发作期时血清CYR61 水平预测COPD 患者不良结局的AUC 为0.880（95% 可信区间：0.794～0.965），截断值为603.38 pg/ml，在该阈值下，灵敏度和特异度分别为98.5% 和80.4%，约登指数为0.804。见图3。
图3 急性发作期血清CYR61水平预测COPD患者预后不良的ROC曲线
COPD 被认为是主要的公共卫生问题，具有高发病率、高致残率和高病死率［9］。AECOPD 是该疾病自然病程中的急性事件，增加了疾病进一步严重恶化的频率，加速肺功能下降，降低患者的健康状况和体力活动，给患者带来巨大的经济负担［10］。寻找一种简单可靠的生物标志物，能够准确评估AECOPD患者的疾病进展和预后结局，对于患者的管理和医疗资源的合理配置具有重要意义。本研究发现，AECOPD 患者急性发作期时血清CYR61 水平迅速升高，而且这种升高与疾病恶化、肺功能降低、住院时间延长以及1 年内不良结局均有关。这表明CYR61 可能在AECOPD 的发展中发挥着潜在作用。
目前，AECOPD 的严重程度和临床分级，主要依赖于症状、体征、动脉血气分析及常规的实验室检查，缺少一些辅助的客观评价指标［10-11］。急性发作频率、严重程度和恢复期的延长均可显著降低COPD患者的生活质量。AECOPD 是COPD 疾病进展的主要因素，有研究表明，肺功能可能会在AECOPD 时期加速下降，并且在AECOPD 后可能无法完全恢复［12-13］。COPD 患者肺组织中CYR61 显著上调，而且CYR61 表达增加与肺功能指数降低、肺部炎症和COPD 进展有关，炎症细胞因子可能是CYR61 升高和COPD 进展之间的重要介质［6］。CYR61 作为一种分泌型基质细胞蛋白，可以直接与各种整合素受体和硫酸肝素蛋白聚糖结合，以细胞类型和环境依赖的方式调节许多细胞功能。CYR61 参与包括胚胎发育、血管生成、伤口愈合等众多机体正常的生理活动。在病理条件下，CYR61 通过调控细胞迁移、粘附、增殖、凋亡等参与自身免疫性疾病、急慢性炎性疾病、心血管性疾病及肿瘤的发生、发展［14-16］。有研究表明，肌层浸润性膀胱癌组织CYR61 表达升高，并具有良好的预后价值［17］；
在克罗恩病患者的黏膜中CYR61 表达也呈差异性升高，且与疾病炎症进程相关［18］。此外，CYR61 还参与多种肺部疾病的发病机制及疾病进展，包括急性肺损伤、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺动脉高压、肺部感染和肺癌［19］。如CYR61 在肺癌中呈低表达，体外过表达后能够抑制细胞增殖、迁移，诱导凋亡，其机制可能与Caspase-3凋亡通路激活有关［20］。本研究AECOPD 患者急性发作期时血清CYR61 水平迅速升高，虽然缓解期时有所下降，但是仍然高于健康组。肺功能测试是COPD 患者气流受限程度的指标，进一步分析发现AECOPD 患者急性发作期血清CYR61 水平升高与GOLD 分级增加、肺功能降低、住院时间延长有关，这表明血清CYR61 水平可以反映AECOPD 气流受限的严重程度。
此外，COPD 与气道和全身炎症反应的增强有关，在病情恶化期间，炎症的严重程度显著增加，并可能刺激气道中性粒细胞炎症浸润［21］。NLR 作为全身炎症标志物，可反应AECOPD 患者机体炎症情况。虽然CYR61 与COPD 进展相关的机制尚不清楚。但研究表明，慢性气道炎症加重COPD 患者的肺功能下降；
而另一方面，CYR61 具有促炎活性，CYR61 介导的香烟烟雾提取物可诱发肺上皮细胞分泌IL-8［22］。本研究发现，AECOPD 患者急性发作期时血清CYR61 与NLR 有关。说明CYR61 的促炎作用可能是影响肺功能降低和预后不良的机制之一。本研究中属于小样本、单中心试验，这并不反映普通人群。其次，并没有对患者进行细菌性和非细菌性分层。在未来的研究中，笔者需要分析更好反映气道状况的其他样本，如支气管肺泡灌洗液或痰。
综上所述，COPD 患者血清CYR61 水平普遍升高，且在急性发作期时升高更显著。血清CYR61 水平升高与AECOPD 患者的GOLD 分级增加、肺功能下降、全身炎症反应、住院时间延长有关，表明血清CYR61 可能是预测AECOPD 患者疾病进展和不良结局的有用生物标志物。
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