林 杨 张 丽
福建省宁德市医院妇科 352100
我国将复发性流产(RSA)定义为同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产，但连续发生2次流产应同样予以临床重视[1]。RSA病因复杂，通常与染色体、免疫、母体内分泌、母体生殖道、遗传性血栓倾向等有关，是目前面临的临床医学难题[2]。对于再次妊娠的RSA患者，在早期对其进行检测，确认流产风险并进行妊娠结局干预是非常有必要的。有报道[3]指出，母体的抗体水平与RSA的发生密切相关，母体自身存在抗子宫内膜抗体(EmAb)、抗核抗体(ANA)等多种抗体群，是引发RSA的重要因素。RSA患者妊娠期间血液系统会发生生理性改变，妊娠6～8周时凝血因子会逐渐增加，形成血液高凝状态，血流的高阻力状态会导致胎盘灌注不足，胎儿血氧缺乏，最终死亡。子宫动脉血流情况直接影响着胎儿的生长发育，子宫动脉血流阻力参数(RI)与机体自身抗体阳性率呈相关趋势。目前临床上关于EmAb、ANA、RI的早期检测对再次妊娠RSA患者妊娠结局的相关报道并不多见，基于此前提，本研究旨在分析EmAb、ANA、RI对RSA患者妊娠结局的预测意义和价值。
1.1 一般资料 选择我院2020年1月—2021年6月期间收治的150例早孕妇女为观察对象，依据既往自然流产史、本次妊娠结局，将RSA患者纳入RSA组(其中再次流产的复发性流产患者纳入流产组，未流产的复发性流产患者纳入持续妊娠组)，既往无自然流产史的持续妊娠孕妇纳入正常妊娠组，其中流产组27例，持续妊娠组63例，正常妊娠组60例。RSA组纳入标准：(1)经诊断均符合RSA诊断标准[1]；
(2)男女双方均为正常染色体核型；
(3)单胎妊娠，且超声确定为宫内妊娠；
(4)无生殖器官器质性病变、感染；
(5)无内分泌疾病；
(6)患者及家属均自愿参与本次研究，且已签署知情同意书。对照组纳入标准：(1)既往无自然流产史；
(2)有定期产检结果，经超声明确为宫内妊娠，12周NT检查提示持续妊娠；
(3)知情研究并签署知情同意书。排除标准：(1)28周以后妊娠丢失；
(2)前次妊娠为异位妊娠、生化妊娠、人工终止妊娠等；
(3)自身免疫异常；
(4)合并类风湿关节炎、硬皮病、干燥综合征、血管炎、重叠综合征等风湿疾病；
(5)合并病毒性肝炎和自身免疫性肝炎；
(6)合并恶性肿瘤；
(7)夫妇双方染色体核型异常。三组妇女除自然流产次数(F=3.734，P<0.05)外，年龄、身高、体质量指数、受孕方式均无统计学差异(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审批通过。
1.2 方法 采集孕妇肘静脉血5ml，使用加入抗凝剂的血液采集管存储，1 000×g离心20min，取上清。EmAb检测方法：采用酶联免疫吸附法，试剂盒购自欧蒙医学诊断有限公司；
ANA检测方法：采用间接免疫荧光法及线性免疫印迹法，试剂盒购自欧蒙医学诊断有限公司，试验均按照试剂盒说明书严格操作，用间接免疫荧光法初步筛查ANA阳性即在显微镜下观察特异荧光，有则表示抗核抗体阳性，反之阴性，再使用EUROLineCamera(欧蒙医学诊断有限公司)自动配套标识，判读出ANA阳性类型。子宫动脉血流阻力参数检测方法：取侧卧位，使用voluson E8(GE公司)对两组产妇进行阴道超声检测，腔内探头频率为4～6MHz，观察子宫、双侧卵巢、孕囊位置及大小，宫颈口侧开2cm则识别双侧子宫动脉主干血流信号，调整彩色增益和血流速度至彩色信号无过溢或缺失，调节取样容积不超过2mm，取样角度不超过60°，测量两组双侧产妇子宫动脉血流阻力指数(RI)，测量3次，取平均值。
2.1 三组妇女EmAb、ANA、RI比较 流产组EmAb阳性表达率均高于正常妊娠组、持续妊娠组(P<0.05)，流产组ANA阳性表达率高于正常妊娠组(P<0.05)，流产组RI大于正常妊娠组、持续妊娠组(P<0.05)。见表1。
表1三组妇女EmAb、ANA、RI阳性表达情况[n(%)]
2.2 EmAb、ANA、RI单独诊断及三者联合诊断RSA患者再次流产的诊断价值 EmAb、ANA、RI单独诊断中RI诊断价值最高，三者联合诊断价值均高于单独诊断(P<0.05)，以0.288为临界值，其预测RSA患者再次流产的敏感度为77.78%，特异度为69.84%。见表2、图1。
表2RSA患者再次流产的诊断价值分析
图1EmAb、ANA、RI单独诊断及三者联合诊断RSA妊娠结局的ROC曲线
RSA是一直以来的妇产科难题，随着RSA患者流产次数的增加，RSA流产风险也会随之上升，据相关报道[4]，再次妊娠的RSA患者再流产率高达超过70%，临床对此广泛关注。深入解析RSA发病机制发现免疫与其密切相关，尤其是RSA患者的自身免疫失调情况。正常情况下，胚胎需要在子宫内膜中进行着床及发育，子宫内膜的功能可直接反映了孕妇的妊娠情况，母体在病理状态下，患者受到刺激机体会产生EmAb，EmAb是存在于孕妇子宫内膜中的特异性抗体，会与子宫内膜发生抗原抗体反应，影响胚胎着床及发育，朱晓芳等[5]表明EmAb与RSA具有显著相关性。ANA也是孕妇自身抗体之一，其阳性表达率在自身免疫性疾病中具重要的临床指导作用，冯煜等[6]对ANA与RSA的关系进行了一个系统分析，发现RSA与ANA阳性密切相关。既往大量研究报道均提及EmAb、ANA在RSA患者的临床结局中起到了重要的指示作用，本研究对三组妇女进行EmAb、ANA检测，发现流产组EmAb阳性表达率为44.44%，ANA阳性表达率为22.22%，均显著高于正常妊娠组的8.33%、5.00%，流产组EmAb阳性表达率也高于持续妊娠组，提示了EmAb、ANA检测结果为阳性的RSA患者不良妊娠结局的风险可能更高。周燕等[7]也报道RSA患者的EmAb、ANA阳性率显著高于已生育健康女性。
为了给予胎儿足够的生长营养，需要提高子宫血流灌注，正常妊娠的健康女性子宫动脉管腔会随着孕期增长逐渐扩大，血液流速加快，从而满足胚胎的血氧需求，但RSA患者子宫动脉血流异常，动脉管腔阻力过大，无法提供给胚胎足够的血液和营养，导致胚胎生长发育受阻。50%以上RSA患者血液流变学会发生改变，出现血液高凝状态，胎盘小血栓风险急剧增加，胎盘灌注不足，自然流产风险大大提升。临床上常采用彩色多普勒超声检测RSA患者的子宫动脉血流动力学，以此观察子宫动脉的血供情况，评估子宫内膜容受性，对临床妊娠结局进行预测。本研究结果显示流产组RI显著大于正常妊娠组、持续妊娠组，印证了RSA患者存在血液高凝状态，血流阻力增加，不良妊娠结局风险提高，与丁林丽等[8]研究相似。
本研究依次分析了EmAb、ANA、RI的单独检测和联合检测对RSA患者再次流产的预测价值，发现在单独检测中，RI预测价值最高，AUC为0.736，敏感度为62.96%，特异度为76.19%，但ANA特异度最高，三者联合检测的预测价值均高于任意单独检测，AUC为0.782，以0.288为临界值，三者联合检测预测RSA患者再次流产的敏感度为77.78%，特异度为69.84%，较单独检测提高了敏感度。韦志萍等[9]采用两个自身抗体群与血小板分布宽度联合检测，也关注到了免疫、血液阻力与RSA的关系，发现三者可作为RSA的敏感性预测指标。加强RSA患者EmAb、ANA、RI的早期检测，可对其妊娠结局进行预测，根据临床需求选择诊断方式，利于临床采取干预手段并规划后续治疗措施。
综上所述，本研究发现RSA与免疫及血流高阻状态密切相关，RSA再流产患者较正常妊娠、持续妊娠女性EmAb、ANA阳性表达率更高，RI更大，EmAb、ANA、RI对RSA患者再次流产有重要临床指示意义，单独检测中，RI预测RSA患者再次流产的价值最高，但三者联合检测有更高的预测效能。
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