潘砚鹏，陈文宽，王 前，袁冬冬，陈红卫
（郑州市心血管病医院郑州市第七人民医院心血管外科，郑州 450016）
冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）后患者早期应用双联抗血小板治疗可以提高静脉血管桥的通畅率［1］，目前常用的双联抗血小板策略为阿司匹林100 mg/d 联合氯吡格雷75 mg/d，或阿司匹林100 m/d 联合替格瑞洛90 mg每日2 次，后者在对氯吡格雷抵抗的患者中更具优势。替格瑞洛与血小板P2Y12 ADP 受体之间的相互作用具有可逆性，不引起受体构象改变，停药后血小板功能恢复迅速。因此，可高效、迅速、可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集。CABG术后替格瑞洛的常用剂量为90 mg，每日2次，但出血和呼吸困难等不良反应的发生率较高［2］，呼吸困难可能与患者血浆腺苷浓度升高有关［3］，0.9%的患者因此停药［3］，最近一项真实世界研究停药比例更高达11.6%［4］，不良反应的高发生率限制了其临床应用。PEGASUS-54［5］、Li P［6］等研究提示在特定人群中，低剂量（60 mg、45 mg）与常规剂量（90 mg）的替格瑞洛可以获得同样的的抗血小板效应，且低剂量组出血、呼吸困难等不良反应的发生率更低。本研究通过观察CABG 术后患者低剂量替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗的临床效果，为优化冠状动脉血运重建后抗血小板治疗方案提供理论依据。
1.1 一般资料
选择2018 年6 月至2019 年5 月郑州市第七人民医院共198 例行CABG 患者纳入研究，其中观察组97 例，男47 例，女50 例，年龄（56.3±6.2）岁；
对照组101 例，男51 例，女50 例，年龄（54.6±7.1）岁。本研究为病例对照研究，观察组CABG 术后患者采用替格瑞洛60 mg，每日2次联合阿司匹林100 mg/d双联抗血小板治疗，对照组采用替格瑞洛90 mg，每日2 次联合阿司匹林100 mg/d。本研究来自河南省医学科技攻关项目LHGJ 20191118—《低剂量替格瑞洛对汉族ACS 血运重建患者疗效和安全性观察》，已通过郑州市第七人民医院伦理委员会批准，伦理批号IEC-C-007-A09-V1.0，所有患者均签署知情同意书。
纳入标准：（1）年龄大于18 周岁，小于80 周岁；
（2）冠状动脉多支病变拟行CABG；
（3）同意签署知情同意书。
排除标准：（1）急诊CABG 或同期行其他心脏手术的患者；
（2）术后需服用其他抗凝药物的患者；
（3）严重出血倾向的患者；
（4）需要应用其他二磷酸腺苷受体拮抗剂或IIb/IIIa 受体拮抗剂的患者；
（5）严重心力衰竭（射血分数＜40%）、严重肝功能不全（转氨酶高于3 倍以上）、严重肾功能不全需要透析者以及呼吸系统疾病（如严重哮喘、慢性阻塞性肺疾病）、免疫功能缺陷等的患者；
（6）依从性差、妊娠或哺乳期妇女；
（7）应用CYP3A 中重度抑制剂。
1.2 研究终点和随访方法
本研究主要终点为术后1 年主要心脑血管不良事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCEs）包括全因死亡、脑血管意外、心肌梗死和靶血管再血管化的发生率。次要终点为出血、呼吸困难等不良事件的发生率。术后1 个月、3 个月、6 个月及1 年门诊或电话随访。
1.3 安全性和耐受性评估
出血事件依据心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）定义的出血标准。（1）严重出血：造成严重死亡的出血、颅内出血以及血红蛋白快速下降大于50 g/L。（2）次要出血：暂时不需要处理的可观察到的出血，血红蛋白下降在30～50 g/L。（3）轻微出血：血红蛋白下降不明显（小于30 g/L），牙龈出血、皮下出现淤点淤青等。
1.4 统计学分析
所有分析均应用SPSS 20.0 统计学软件进行。连续性变量用（）表示，采用t检验。分类变量以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）检验或Fisher精确检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组患者术前基线资料比较
两组患者术前年龄、性别、并发症、既往病史、左心室射血分数、冠状动脉病变程度（SYNTAX 评分）等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1 两组患者术前基线资料比较 ［n（%），］
表1 两组患者术前基线资料比较 ［n（%），］
注：#冠状动脉病变评分系统［28］；
*Fisher 检验
2.2 两组患者研究终点情况比较
两组患者术后1 年MACCEs 发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
观察组患者术后1 年出血事件发生率、呼吸困难发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。
表2 两组患者研究终点情况比较 ［n（%）］
抗血小板治疗可以改善CABG 患者旁路血管通畅率，降低围术期心肌梗死的发生率［8-9］，目前常用的抗血小板策略为阿司匹林联合P2Y12 受体拮抗剂，由于氯吡格雷广泛存在抵抗［10-11］，新型P2Y12 受体拮抗剂替格瑞洛逐渐得到心外科医生的关注。长期应用替格瑞洛可使冠状动脉多支病变患者MACCEs 的绝对和相对风险显著降低［12］。
与氯吡格雷相比，常规剂量替格瑞洛在亚洲人群中的出血（包括颅内出血和其他致命性出血）、呼吸困难等不良反应的发生率更高［13-15］。PLATO 试验显示，替格瑞洛能降低急性冠状动脉综合征患者心血管事件的风险，但呼吸困难的发生率增加［16］。替格瑞洛的不良反应与药理学、药物代谢动力学、患者的原患疾病、年龄、性别及患者身体特质相关，且呈现剂量依赖性［17］，目前临床上缺乏其相关拮抗剂。亚洲人群中对替格瑞洛的生物利用度明显高于高加索人群［6］，因此，能否通过服用低剂量替格瑞洛以降低不良反应发生，同时可以获得同常规剂量同样满意的血小板抑制率成为近些年国内临床研究的热点［18］。
PEGASUS-54 等研究显示，急性冠状动脉综合征、既往心肌梗死患者服用低剂量替格瑞洛，可获得同样的抗血小板效应，且不良反应发生率较低［5-6，19-21］。Li 等［6］研究显示，中国健康人群服用低剂量（45 mg）或常规剂量（90 mg）的替格瑞洛可以获得同样的的抗血小板效应，且低剂量组出血、呼吸困难等不良反应的发生率更低。Hiasa 等［22］报道，在亚洲人群经皮冠状动脉介入治疗或急性冠状动脉综合征大于3 个月的患者中替格瑞洛45 mg组血小板聚集抑制率稍低于常规剂量组，但仍高于氯吡格雷组。
对于CABG 术后患者，服用低剂量替格瑞洛能否获得良好的远期效果目前尚缺乏相关研究。目前国内商品化替格瑞洛的剂型为90 mg 和60 mg，在本研究中，低剂量替格瑞洛组采用的是60 mg剂型，与常规剂量组相比较，二者术后1年MACCEs发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示服用低剂量替格瑞洛联合阿司匹林可以获得较为满意的抗血小板效果；
但60 mg 组患者出血、呼吸困难发生率低于90 mg 组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示在CABG 术后患者中，低剂量替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗在保证抗血小板治疗效果的前提下，可以降低出血、呼吸困难等不良反应的发生率，具有较好的获益-风险比。
研究局限性：本研究为单中心研究，小样本量及较短的随访时间会影响试验结果，桥血管的1 年通畅率缺乏计算机断层扫描血管造影（CTA）或冠状动脉造影的结果来支撑；
需要多中心、大样本量及更长随访时间的随机对照试验来进一步评价CABG 术后低剂量替格瑞洛联合阿司匹林的抗血小板效果。
总之，在CABG 术后患者中，低剂量替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗具有较好的近中期获益-风险比，远期结果需要进一步的随访观察。
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