胡美玲，谢 菡，葛卫红，周玉皆
1 中国药科大学南京鼓楼医院 药学部，南京 210008；
2 南京大学医学院附属鼓楼医院 药学部，南京 210008；
3 南京大学医学院附属鼓楼医院 呼吸与危重症医学科，南京 210008
疼痛是手术后最常见的并发症之一[1]。根据临床调查显示，许多患者在手术后承受中度至重度的疼痛，如果这种疼痛控制不好，将会影响患者术后的康复、延长住院的时间，并对其心理产生消极的影响[2]。近年来新型镇痛药物及镇痛方法越来越多，镇痛效果得到了较大的改善，目前术后疼痛处理的共识主要包括多模式镇痛、超前镇痛、个体化镇痛等。
地佐辛属于混合阿片受体激动/拮抗剂，也有研究认为其还可能抑制去甲肾上腺素再摄取[3]。地佐辛镇痛作用强，镇痛效果与吗啡相当；
但药物不良反应发生率却比吗啡少[4]。独特的药理作用机制使得其具有突出的临床表现，主要应用于急性疼痛的治疗。
近年来，地佐辛的销售增长迅速，有统计数据显示[5]，2018 年地佐辛销售额超50 亿元，2019 年接近68 亿元，约占全国公立医疗机构终端镇痛药市场的37%。然而，地佐辛属于医保不报销的自费药，其价格也一直备受争议。有多篇研究[6-8]分析了地佐辛应用于术后镇痛的药物经济学地位，均发现地佐辛由于价格较高，导致治疗成本增加而不具有经济性。为了进一步观察地佐辛在临床的实际应用价值，本研究以南京鼓楼医院（以下简称“本院”）普外科为例，进行成本-效果分析，对比分析地佐辛单药治疗方案和多模式镇痛方案用于普外科术后镇痛治疗中的经济性，为特殊药品价格调整提供参考。
1.1 一般资料
选取2016 年1 月至2018 年12 月在南京鼓楼医院普外科行全身麻醉开腹手术患者627 例。按术后镇痛治疗方案分成2 组：A 组316 例 ［多模式镇痛：经静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）+氟比洛芬酯注射液］、B 组311 例（地佐辛单药治疗）。
纳入标准：①术后承受中至重度疼痛患者，即视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）≥4；
②按美国麻醉师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ～Ⅲ级。
排除标准：①药物依赖或成瘾；
②对非甾体类抗炎药（Nonsteroidal anti -inflammatory drugs，NSAIDs）或阿片类药物过敏者；
③未完成静息和活动状态下术后6、24、48、72 h 完整的VAS 评分者。
两组患者一般资料比较，均差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1、表2。
表1 两组患者基本情况比较
表2 两组患者手术类别比较（例）
1.2 镇痛方案
A 组：多模式镇痛组，PCIA+氟比洛芬酯注射液，患者术后连接PCIA：枸橼酸芬太尼注射液15～20 μg·kg-1、盐酸昂丹司琼注射液8 mg、地塞米松磷酸钠注射液10 mg，稀释至100 mL。联合氟比洛芬酯注射液50 mg，iv，12h/次。
B 组：地佐辛组，患者术后给予地佐辛注射液5 mg，iv。随后由护士给予恒速输注泵（地佐辛0.15～0.3 mg·kg-1稀释至100 mL）。
PCIA 的参数设定：负荷剂量为4～5 mL，冲击剂量为0.5 mL，持续输注剂量为2 mL·h-1，平均给药时长48 h。氟比洛芬酯注射液和地佐辛的平均给药时间均为1 周。若患者出现爆发痛（VAS＞6 分）无法自行缓解，则采取补救治疗措施，使用盐酸哌替啶注射液50 mg im。
1.3 镇痛效果观察指标
分别于术后6、24、48、72 h 对患者进行随访，并采用VAS[9]评估疼痛强度。VAS 的评价标准为：0 分为无痛；
≤3 分为轻度疼痛；
4～6 分为中度疼痛；
≥7分为重度疼痛[10]。
镇痛效果评估：根据《成人手术后疼痛处理专家共识》[11]，急性疼痛的治疗目标为VAS 评分≤3 分。
本研究将术后6、24、48、72 h 的VAS 评分均分≤3 认定为有效；
术后6、24、48、72 h 的VAS 评分均分＞3 认定为效果不佳。
1.4 不良反应评估
观察并记录A、B 两组患者进行镇痛治疗后是否发生相关药物不良反应（Adverse drug reactions，ADR）。阿片类药物常见的不良反应包括呼吸抑制、恶心、呕吐、头痛头晕、皮肤瘙痒、嗜睡、认知功能障碍、便秘等；
NSAIDs 的不良反应主要有上腹饱胀不适、腹痛、消化道出血、胃溃疡、皮疹等。
1.5 药物经济学评价
1.5.1 成本-效果分析 药物经济学评价方法有成本-效益分析（Cost-benefit analysis，CBA）、成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（Cost-utility analysis，CUA）和最小成本分析（Cost-minimization analysis，CMA）[12]。
成本-效果分析适用于疾病较为单纯且具有相同临床产出指标方案之间的比较。本研究中的两种术后镇痛治疗方案的临床观察指标一致，故采用成本-效果分析来进行药物经济学评价。
1.5.2 成本计算 药物经济学成本是为实施某治疗方案投入的直接成本和间接成本之和[7]。由于间接成本不确定因素多、无法全部量化，为避免研究数据的偏差，本研究只采用直接成本进行计算。
每例患者术后镇痛治疗成本=镇痛药物费用+设备费用+医护药人员护理费用+ADR 处理费用+补救措施费用。实施镇痛治疗过程中所用药物的价格均参照本院2018 年1 月药品零售价格计算，见表3。
表3 药品零售价格
1.5.3 敏感性分析 敏感性分析是一种用来评价改变假设和某些关键变量在一定范围内的估计值，如药品价格、住院天数、治愈率等[12]，其分析的主要方法包括单因素分析、多因素分析、阈值分析、极端值分析、概率型敏感性分析等。
本研究采用单因素敏感性分析法评估地佐辛价格变动对结果的影响。为了进一步探讨地佐辛合理的价格参考区间，本研究扩大了药物价格的变动范围，假设地佐辛的价格下降0%～100%，即0～127元，观察在这区间内对结果的影响。
1.6 统计学方法
研究数据采用SPSS23.0 统计软件分析。计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；
计数资料以频数或百分率（%）表示，比较采用χ2检验；
两组患者VAS 评分采用重复测量方差分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2.1 两组镇痛效果比较
A 组和B 组各时间点的动、静态VAS 评分基本情况见表4。使用重复测量方差分析，结果显示，两组患者不同时间点VAS 评分的球对称检验分析不满足球对称假设（P＜0.05），说明重复测量数据之间存在相关性，故采用多元方差分析，结果表明A、B两组患者VAS 评分的差异有统计学意义（F=38.435，P＜0.001）；
不同时间点患者VAS 评分的差异有统计学意义（F=386.844，P＜0.001）；
组别与各时间点的交互作用对VAS 评分的影响差异有统计学意义（F=14.370，P＜0.05）。A 组总例数316 例，有效例数277 例，有效率为87.66%；
B 组总例数311 例，有效例数219 例，有效率为70.42%。两组有效率的差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。
表4 两组术后动、静态VAS 评分基本情况
表5 两组镇痛效果的比较（例）
2.2 两组不良反应的比较
A、B 两组在镇痛治疗后均有患者出现相关药物不良反应，当发生较严重的、患者不可耐受的不良反应时，则给予相应处理，部分不良反应较轻微、患者可耐受，在治疗过程中没有给予特别处理。A组不良反应发生率为24.4%；
B 组不良反应发生率为28.3%。两组不良反应发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。
表6 两组不良反应的比较（例）
2.3 两组成本比较
A、B 两组的各项成本比较见表7。其中A 组镇痛药物成本及设备成本低于B 组；
B 组的ADR 处理成本、补救措施成本均低于A 组。A 组每例患者术后镇痛治疗的总成本为1347.85（1345.83，1377.62）元，B组每例患者术后镇痛治疗的总成本为2406.82（2404.45，2426.63）元，A 组治疗方案总成本低于B 组。
表7 两组镇痛治疗方案成本分析
2.4 两组成本-效果比较
利用TreeAge Pro2011 软件，进行回乘分析得出两组镇痛治疗方案期望成本。A 组治疗方案的期望成本为1347.85 元，B 组治疗方案的期望成本为2406.82 元。A 组有效率为87.66%，B 组有效率为70.42%。与A 组比较，B 组的增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER）即△C/△E 为-7515.72 元。见表8。
表8 两组成本-效果比较
ICER 为负值，这表示A 组相对于B 组是绝对优势方案，也说明B 组术后镇痛治疗方案实施价值较低。
2.5 敏感性分析
利用TreeAge Pro2011 软件，对B 组治疗方案的地佐辛药品价格进行单因素敏感性分析。将地佐辛的价格设置在0～127 元范围内变动，当地佐辛的价格为小于64.72 元时，B 组治疗方案的总成本低于A 组治疗方案的总成本，ICER 非负值，即与A 组相比，B 组治疗方案不是绝对劣势方案；
当地佐辛价格高于64.72 元后，B 组治疗方案的ICER 值开始为负值，即处于药物经济学的劣势地位。见图1。
图1 地佐辛价格单因素敏感性分析（增量成本-效果比）
术后疼痛是影响患者康复的重要因素[13]，积极的术后镇痛治疗可以减少住院时间和并发症的的发生、节省住院费用，有利于患者快速康复。因此，选择治疗效优、安全性高且经济性好的术后镇痛治疗方案尤为重要。
药物经济学评价从药品的经济性出发进行综合衡量，参考药物的价值与疗效，确定药品的价格变动范围，从而科学、合理地制定药品的价格。有文献报道[14]，将成本-效果分析的方法应用于药物定价策略最为可行[15，16]。本研究对两种术后镇痛药物治疗方案进行成本-效果分析，研究结果表明，A 组的有效率高，期望成本低，且与A 组相比，B 组治疗方案的ICER 为负值，因此，从药物经济学角度分析，相对于B 组，A 组治疗方案更具经济学性。为了探讨地佐辛的合理价格范围，以地佐辛单价为变量，将其价格区间设置在0～127 元范围内变动，采用单因素敏感性分析，通过ICER 评价两种药物治疗方案之间的优、劣势[17]，绘制增量成本-效果曲线，结果表明，假设当地佐辛的价格小于64.72 元时，B 组治疗方案的总成本低于A 组治疗方案的总成本，且在此价格下B 组的ICER 值大于0，即B 组治疗方案不处于药物经济学劣势地位。
本研究存在一定的局限性，主要包括以下几个因素：①在计算治疗成本时仅考虑了直接成本；
②对其他成本作了一致性假设，未考虑其他药物价格的变动的影响，单因素敏感性分析中地佐辛价格的单独变动忽略了参数间的相互作用，因此也有偏倚的存在；
③敏感性分析的变量及其变动范围的确定比较主观，缺乏指南或标准支撑，可能产生潜在偏倚。
医药费用一直是社会关注的热点，如何才能减轻患者的医药用费负担，也是医疗卫生改革重点解决的问题。本研究中地佐辛单药治疗方案应用于术后镇痛治疗时，镇痛疗效与多模式镇痛相比并不存在优势，此由于地佐辛的价格相比多模式镇痛的药物较昂贵，不利于减轻患者经济负担。因此，目前从医疗卫生系统角度考虑，地佐辛应合理的调整价格，以减少药物治疗成本，并且随着带量集中采购的进行，地佐辛的价格似应进一步调整。本研究结果可以为其价格调整提供一定的参考。
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