史曼曼， 王语欣， 马毓华， 王朝晖
（1. 南京中医药大学附属昆山市中医医院肾病科，江苏 昆山 215399；
2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科，上海 200025）
系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus, SLE）是一种自身免疫性疾病，其发病由多种因素共同参与，包括遗传、环境和感染等。
亚裔、非裔SLE 发生率更高，临床表现更严重，也更易发生肾损伤。同时，SLE 的发病存在一定的家族聚集性。
多个成员受累的家系中，SLE 的发生通常不遵循经典的孟德尔遗传模式， 而是多个危险等位基因共同参与增加遗传易感风险， 但少数SLE 和狼疮样综合征由高穿透性的罕见突变所致。
本文总结了遗传因素，包括多基因和单基因因素对SLE 的影响， 并回顾单基因突变导致SLE 样综合征的相关研究（见表1、2）。
表1 常见致SLE 的单基因突变
一、补体缺陷
补体系统的基因突变是单基因狼疮最常见的遗传缺陷。补体成分（包括C1q、C1r/C1s、C2、C4 等）缺陷影响补体介导的作用，即吞噬细胞清除免疫复合物、凋亡小体以及B 淋巴细胞活化能力受损， 而自身抗原的积累则导致免疫反应和全身性炎症的激活。
与散发性及多基因所致的SLE 不同，遗传性补体缺陷症多表现为早发性狼疮，且无明显性别差异，临床表现更严重，皮肤侵犯比例及死亡率更高[1]。
不同的补体缺乏与狼疮发病之间的相关性有所不同， 约90% C1q 缺乏症患者发生狼疮，C1r/C1s 缺乏症患者为65%，C4 缺乏症患者为75%，C2 缺乏症患者为10%[2]。C3 是3 条补体通路的共同成分， 其突变相关的报道多与非典型溶血尿毒综合征（atypical haemolytic uremic syndrome, aHUS）、C3 肾病有关。目前有文献报道了1 例狼疮性肾炎 （lupus nephritis, LN）患者及1 例LN 合并aHUS 的患者存在C3 的杂合突变， 考虑其发病与C3 遗传缺陷导致自身抗体的产生，进而诱导补体旁路途径活化异常有关[3-4]。
二、凋亡相关遗传缺陷
淋巴细胞凋亡和吞噬细胞介导的凋亡细胞清除延迟可导致T 细胞、B 细胞过度活化，浆细胞产生大量自身抗体，参与SLE 的发生和进展。
Fas 受体与其配体（Fas ligand, FasL）为肿瘤坏死因子受体超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRS），其相互作用在凋亡中起核心作用。FAS或FASL基因的常染色体显性突变导致Fas 和FasL 蛋白的表达降低， 无法清除自身反应性细胞。FASL基因移码突变者，临床表现包括颊部红斑、关节炎、多浆膜腔积液及肾损害等。FAS或FASL遗传缺陷亦可导致以溶血性贫血、免疫性血小板减少、淋巴细胞增生和肾损伤等表现为特征的自身免疫性淋巴细胞增生综合征 （autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS）。Fas/FasL缺陷也是最早构建的SLE 小鼠模型之一， 即MRL/lpr 小 鼠[5]。
表2 常见的SLE 多基因易感基因
DNase 是一组催化DNA 分子降解酶，迄今为止，共发现4 种DNase 与 单 基 因 狼 疮 相 关：DNase1、DNase1L3、DNase2和TREX1 （Ⅲ型DNase）。DNASEI、DNASE2和DNASE1L3基因失功能突变导致DNase 核酸内切酶活性丧失， 是孟德尔遗传早发性狼疮的病因， 突变患者可检测出抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、 抗 双 链DNA（double-stranded DNA，ds-DNA）抗体以及低补体血症。DNASE1L3的无义突变可出现循环DNase1L3 失活， 而DNase1L3 活性下降可导致循环中微粒相关的游离DNA 聚集，影响DNA 清除，进而导致SLE[6]。DNase1和DNase1l3缺陷的小鼠中可观察到SLE 样表型[7]。TREX1 是主要的3’-5’DNA 核酸外切酶，其缺乏造成DNA 损伤修复异常， 使得内源性DNA 在细胞内堆积。TREX1突变位置主要集中在C 末端蛋白结构域中，不同突变位点对DNase 活性的影响程度不同， 通过显性或隐性遗传模式导致AGS、SLE、FCL、 皮肌炎等多种自身免疫性疾病的发生[8-9]。
三、IFN 调节缺陷
STING 由TMEM173基因编码，是位于内质网的跨膜蛋白，与其配体环鸟-腺二核苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate，cGAMP）结合后被激活，通过下游蛋白激酶TANK 结合酶1 （TANK-binding kinase 1，TBK1）和IRF3 的作用上调IFN-1 的表达。TMEM173突变相关的疾病临床表现差异较大，最严重的表型为SAVI，患儿可检测出ANA、抗磷脂抗体，临床表现为全身性炎症、间质性肺病和皮肤病变，包括颊部红斑、结节、冻疮，严重时可演变为溃疡，最终导致截肢[10]。
ACP5基因的常染色体隐性突变可导致抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase, TRAP）缺乏。TRAP可以催化骨桥蛋白（osteopontin, OPN）的去磷酸化，而TRAP缺乏导致OPN 处于磷酸化状态， 持续激活Toll 样受体9（toll-like receptor 9, TLR9）信号通路，增加IFN-1、白介素（interleukin，IL）-6 和TNF 的表达。
ACP5 遗传变异与椎体软骨发育不良伴免疫调节异常（spondyloenchondrodysplasia,SPENCD） 有关，SPENCD 患者血清IFN 水平和活性升高，临床表现为骨骼发育不良及包括SLE 在内的多种自身免疫性疾病[11]。
SAMHD1 是包含SAM 和HD 结构域的Ⅰ型蛋白， 可通过调控逆转录参与免疫系统的调节。SAMHD1突变通过抑制DNA 前体的降解造成脱氧核糖核苷三磷酸（deoxyribonucleoside triphosphate，dNTP）水平升高，破坏DNA 复制和修复机制，进而导致DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞死亡；
也可激活IFN-1 信号通路，造成免疫损伤。SAMHD1基因突变可引发AGS、SLE 或FCL，突变患者循环IFN-α 水平增加[12]。
四、PRKCD
PRKCD基 因 编 码 蛋 白 激 酶C-δ （protein kinase C-δ,PKC-δ），参与淋巴细胞增殖、凋亡和B 细胞信号转导。
研究报道，1 个近亲婚配家系中3 例检测出PRKCD的纯合错义突变，3 例患者均观察到典型的狼疮样改变， 包括皮疹、LN、ANA 和抗dsDNA 抗体阳性，且PKC-δ 表达降低，未成熟B 细胞的凋亡和扩增受损[13]。PRKCD基因敲除小鼠可有狼疮样改变，包括肾小球肾炎、淋巴结病、脾大和自身抗体阳性[14]。
五、P2RY8
P2RY8 是参与生发中心B 细胞迁移抑制和生长调节功能的受体， 在家族性狼疮或相关APS 的患者中发现了P2RY8的罕见错义突变，该突变下调了P2RY8 的表达、F-肌动蛋白丰度和G 蛋白耦联受体 （G-protein-coupled receptor，GPCR）-Ras 同源基因家族成员A （Ras homolog gene family,member A，RhoA） 信号转导。
体外细胞实验和小鼠中的P2RY8 过表达可抑制浆细胞的发育，揭示P2RY8 在免疫耐受和狼疮发病机制中的作用[15]。
全基因组关联研究 （genome-wide association study,GWAS）已定位180 个与SLE 易感性相关的易感位点，解释了约30%的遗传变异[16]。
人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）区域常见的遗传变异为最强关联信号，其他非HLA 区域的易感信号则多位于免疫功能相关的基因区域。单细胞测序结果也提示IFN 信号通路及免疫细胞发育相关基因在SLE 患者较为富集[17]。
一、HLA
HLA基因位于人类6 号染色体上的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）区域，在免疫系统调节中起关键作用， 是最早被报道且研究较为广泛的与SLE 易感性相关的基因， 在不同种族人群中开展的所有GWAS 均证明HLA区域是SLE 遗传风险的最强预测因子[18]。HLA区域可分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类区域。HLAⅡ类区域主要表达于抗原呈递细胞， 其中HLA-DR2和HLA-DR3是与SLE 易感性较强的基因座。HLA-DR某些单倍型易患SLE 的机制可能与其以异常方式呈递自身肽并激活对该表位具有反应性的T 细胞有关。随后，这种HLA 限制的自身反应性T细胞活化并进一步刺激自身反应性B 细胞产生大量自身抗体。HLAⅢ类区域同样编码多种免疫系统相关基因，其中编码RNA 解旋酶SKI2W 的SKIV2L被证实为独立于HLAⅡ类区域的SLE 易感风险基因[19]。
二、IFN-1 信号通路
IFN 调节因子（interferon regulatory factors, IRF）通常参与诱导TLR 活化后下游IFN-α 的表达，及细胞因子分泌、细胞凋亡、免疫细胞发育及细胞分化等重要生理过程。
目前已证实有5 个IRF（IRF3、IRF5、IRF7、IRF8和IRF9）的遗传变异与SLE 易感性相关。IRF3 是产生IFN-1 的关键分子，可抑制调节性T 细胞分化，IRF3的错义突变（rs7251）为SLE 的易感位点，且该位点与LN 的发生相关[20]。IRF5的4 个遗传多态性， 启动子多态性、rs2004640、 外显子6 的一处30 bp移码突变及3’非翻译区（non-translational region，UTR）多态性，共同组合形成了欧洲人群SLE 风险单倍型[21]。IRF8区域的rs11644034 亦被发现与SLE 易感性相关，可能与IRF8 缺乏导致的单核细胞和树突状细胞发育及免疫应答异常有关[22]。
而IRF7区域的rs702966、rs4963128 则证实与SLE 患者中IFN-α 水平及自身抗体谱表达相关[23]。
由IFN 驱动的IFN 刺激基因（interfron stimulated gene,ISG）是SLE 患者最重要的转录特征之一， 对SLE 患者的外周血单个核细胞进行单细胞RNA 测序发现IRF3、IRF7和IRF9表达上调，并可能参与ISG 的表达调控， 在MRL/lpr 小鼠中也可见IRF9的高表达[24]。
Janus 激酶-信号转导及转录激活因子 （Janus kinasesignal transducer and activators of transcription pathway，JAK-STAT）通路广泛参与细胞增殖、分化、凋亡及炎症等过程，JAK-STAT 通路的激活促进多种疾病包括SLE 的发生、发展。
STAT4 编码的转录因子参与传递IL-12、IL-23 和IFN-1 等细胞因子诱导的信号，其在免疫细胞中被激活后，通过上 调IL-12 和IL-23 的 表 达 激 活IFN 受 体 （IFN receptor，IFNR）-α/β，从而导致IFN-1 的产生增加；
另一方面，STAT4的激活可能导致辅助性T（T helper，Th）1 细胞和Th17 细胞分化以及IFN-γ 和IL-17 的产生， 提示STAT4 可能通过对免疫系统的多种作用参与炎症反应而促进SLE 的发生、发展[25]。
IFN 诱导的解链酶（IFN induced helicase, IFIH1）位于细胞质中，参与固有免疫，促进IRF3 和IRF7 磷酸化，从而激活抗病毒基因的转录、促进IFN-1 的产生。IFIH1的常见变异rs1990760 可导致IFIH1 表达增加、功能增强，易患自身免疫性疾病， 且在抗dsDNA 抗体阳性SLE 患者中调节了IFN 诱导的基因表达，并与抗dsDNA 抗体的产生相关[26]。
OPN 是由SPP1基因编码的细胞外基质蛋白，参与多种免疫细胞（包括巨噬细胞、B 细胞、T 细胞等）活化及Th1 细胞分化等免疫过程。SLE 患者受疾病侵犯的组织中可检测出较高水平的OPN。SPP1基因的rs1126616 多态性和血清OPN 水平与SLE 易感性及肾损伤的发生相关[27]。
此外，SPP1基因5’端的rs11439060 和3’UTR 的rs9138 亦与SLE 发生及OPN 的表达水平相关[28]。
三、免疫球蛋白的Fc 受体
免疫复合物清除障碍是SLE 发病中的中心环节， 而以FcγR 为主的IgG Fc 受体在清除免疫复合物中起重要作用。编码FcγR 的FCGR基因位于人类1 号染色体上，经典FCGR基因座分为3 个家族：FCGR1基因 （FCGR1A、FCGR1B和FCGR1C）、FCGR2基因 （FCGR2A、FCGR2B和FCGR2C）和FCGR3基因（FCGR3A和FCGR3B），目前研究证实FCGR2A、FCGR2B、FCGR3A和FCGR3B与SLE 发 病相关。FCGR2A基因多态性rs1801274 编码的IgG 结合域中第131 位的组氨酸（H）取代了精氨酸（R），精氨酸残基降低了FcγRⅡa 对IgG2 的亲和力，进而减弱了IgG2 介导的吞噬功能，对SLE患者起保护作用[29]。FCGR3A 单核苷酸多态性rs396991 编码的苯丙氨酸（F）取代缬氨酸（V），FCGR3A-158F 等位基因通过降低与IgG 结合的亲和力， 减弱下游的功能效应， 参与SLE 的 发 生[30]。
四、核因子（nuclear factor，NF）-κB 通路的调节
NF-κB 信号通路在免疫和炎症反应中扮演了重要角色，其调节异常参与多种免疫病，包括SLE 的发生。
NF-κB 可被TNFAIP3（编码A20）、TNIP1（编码ABIN1）和UBE2L3单独或 协 同 调 控， 而TNFAIP3的rs13192841、rs2230926 和rs6922466，及TNIP1的rs7708392 多态性等已被证实与SLE易感性相关[31-32]。ABIN1 是一种泛素结合蛋白，可与泛素编辑酶A20 相互作用，以抑制NF-κB 的激活。TNIP1缺陷小鼠表现为进展性LN，病理可见白细胞浸润、T 淋巴细胞和B 淋巴细胞活化以及肾小球肾炎[33]。
UBE2L3 是一种E2 泛素结合酶，可以调节NF-κB 的活化水平和进一步的细胞增殖。
B 细胞中TNFAIP3的表达减少会增加自身抗体和生发中心B 细胞的产生,并参与肾脏疾病的发展[34]。
ITGAM位于16 号染色体上，编码CD11-b（也称为Mac-1）。ITGAM参与介导髓样细胞活化 （产生NF-κB、IL-6 和TNF）、吞噬作用、免疫复合物的摄取以及免疫细胞之间的相互作用。ITGAM的单核苷酸多态性与SLE 的易感性有关，其中rs1143678、rs1143679 和rs1143683 可导致CD11b 蛋白的错义突变，并与SLE 患者体内IFN-1 水平升高及配体结合、细胞黏附、吞噬等方面的缺陷有关[35]。
五、B 细胞受体（B cell receptor，BCR）信号转导的调节
BANK1主要表达于B 细胞， 通过连接活化的Src 家族激酶 （如Lyn） 与活化的IP3 受体， 从而放大B 细胞信号。GWAS 和候选基因关联研究均发现BANK1与SLE 的易感性相关，其机制可能为基因多态性可减少B 细胞信号转导，上调叉头框蛋白O1（fork-head box protein O1, FoxO1）表达水平并促进记忆B 细胞发育[36]。
Src 家族激酶是非受体酪氨酸激酶，是BCR 下游转导信号的酪氨酸激酶之一， 家族成员中Lyn、Blk 和Csk 对BCR信号具有直接或间接的抑制作用。Lyn缺陷小鼠体内B 细胞过度活化并伴有自身免疫系统紊乱[37]。
Lyn 对B 细胞信号转导的抑制作用部分受磷酸化及后续抑制性B 细胞表面受体CD22 和FCGR2B 的活化介导。Blk 可促进BANK1 与PLCγ2之间的相互作用， 其表达下调导致前体B 细胞和边缘区B细胞数量的减少， 而BLK中的SNP rs13277113 可能与LN发病相关[38-39]。
Csk 则通过使Lyn 磷酸化来调节BCR 信号通路。
携带CSK危险等位基因的SLE 患者可观察到Csk 过表达和Lyn 的磷酸化增加，进而导致B 细胞活化、抗体生成增多。
PTPN22基因编码淋巴特异性酪氨酸激酶（lymphocytespecific protein-tyrosine kinase, LYP）， 参与调控下游Src 家族酪氨酸激酶的活化状态， 及调节BCR 和T 细胞受体（T cell receptor，TCR） 信号通路及下游B 细胞和T 细胞中Akt的活化，参与包括SLE 在内的多种自身免疫性疾病的发生[40]。
LRRK1编码多结构域富含亮氨酸的蛋白激酶， 通过损害B 细胞功能和调节BCR 介导的NF-κB 信号通路促进SLE 的发病。LRRK1的1 个错义突变SNP（rs35985016）被证实与SLE 的发生相关[41]。
IKZF1编码锌指DNA 结合蛋白， 是造血细胞分化的转录调节因子，可调节BCR 信号转导。IKZF1位点rs4132601和rs4917014 的等位基因G 与SLE 发生风险降低有关[42]。
六、T 细胞信号通路
B 细胞能够内吞并处理与其结合的自身抗原，然后通过其MHCⅡ分子将自身抗原的肽段呈递给Th 细胞。一些共刺激分子对，如CD28-CD80 和OX40-OX40L（即TNFSF4），调节抗原呈递细胞与T 细胞之间的相互作用。
TNFSF4 是TNF配体家族的一种细胞因子，可促进效应T 细胞产生。
GWAS证实TNFSF4基因多态性rs2205960、rs10489265 等与SLE发生相关[43]。
动物研究提示Ox40/Ox40L 可能通过促进T 滤泡辅助细胞应答来促进SLE 发病[44]。
本文总结了SLE 发病机制中涉及的多种分子遗传学，包括先天性和适应性免疫中涉及的单基因突变和遗传多态性，是SLE 研究的关键领域。通过了解SLE 疾病背后的遗传变异和免疫学机制， 将能够更好地理解SLE 发病的分子学机制，研究新的治疗靶点，并帮助实现精准化治疗。
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