徐珍望，刘 佳
(鄂东医疗集团黄石市中心医院超声影像科,湖北黄石 435000)
骨骼肌是外周组织中最大的胰岛素靶器官之一，通过对葡萄糖摄取和利用发挥稳定血糖作用，高血糖可引起骨骼肌形态结构和生理功能改变，表现为以全身肌量减少、肌强度下降或肌肉生理功能减退的肌肉减少症[1]。肌肉减少症大大降低2 型糖尿病（T2DM）患者生活质量，因此早期诊断和干预对提高患者生活质量具有重要意义[2]。目前国内外尚无统一的肌肉减少症诊断标准，影像学检查是主要的检查方法之一，其中双能X 线吸收测定法是应用最广的检测方法，但辐射性强，核磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）具有良好软组织分辨率，在肌肉质量评估方面具有较大优势，但价格昂贵，检查过程较长且繁琐。超声检查操作简便、无辐射性、经济实惠，高频超声可清晰显示骨骼肌肉结构，在肌肉减少症诊断方面越来越受重视[3]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种强诱导血管新生因子，通过促新生血管生成，毛细血管功能维持，调节肌肉血流灌注，为骨骼肌输送氧和养分，VEGF 缺乏导致肌无力和疲劳[4]。碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）是促内皮细胞生长因子, 与VEGF 共同发挥促进血管新生作用[5]。VEGF，bFGF 与T2DM 肌肉减少症的报道并不多见，鉴于此本研究拟探讨高频超声联合VEGF，bFGF 诊断T2DM 患者肌肉减少症的价值，旨在为临床诊治提供参考。
1.1 研究对象 选择2018年6月～2019年12月鄂东医疗集团黄石市妇幼保健院收治的103 例T2DM 并发肌肉减少症患者（观察组），纳入标准：①符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》诊断标准[6]；
②双能X 线吸收仪检测四肢骨骼肌质量指数（relative appendicular skeletal muscle mass，RASM，RASM=四肢骨骼肌质量/身高2），男性RASM ＜7.0kg/m2,女性＜5.4 kg/m2，同时男性握力＜26kg，女性握力＜18kg 或步速＜0.8m/s[7]；
③四肢功能正常。排除标准：①先天性重症肌无力者；
②肢体创伤或既往接受四肢手术治疗者；
③并发纤维肌瘤、纤维腺瘤、纤维脂肪瘤者；
④并发股骨头坏死、骨关节炎、代谢性骨病等疾病者。其中肌肉减少症前期（简称前期，骨骼肌质量降低）38例，肌肉减少症期（简称减少期、骨骼肌质量降低伴骨骼肌力量降低或机体活动功能降低）34 例，重度肌肉减少症期（简称重度期，骨骼肌质量降低伴骨骼肌力量降低以及机体活动功能降低）31 例。同期选择我院接诊的性别、年龄与观察组相匹配的体检健康的志愿者100 例（对照组）。观察组中男性59 例，女性44 例，年龄52 ～75（65.04±8.15）岁，体质量[21.53（20,24）kg/m2]。对照组中男性53 例，女性47 例，年龄51 ～77（64.33±8.35）岁，体质量[21.53（20, 24）kg/m2]。两组性别、年龄、体质量比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属知情同意。
1.2 仪器与试剂 Philips IU22 型彩色多普勒超声诊断仪（荷兰飞利浦公司，探头频率5 ～12mHz），TGL-15M 台式微量高速冷冻离心机（湖南平凡科技有限公司），ALISEI 全自动酶标仪（意大利SEAC 公司），VEGF，b FGF 试剂盒（北京科美东雅生物技术有限公司）。
1.3 方法 高频超声检查受试者平卧、四肢放松伸展，先将探头长轴垂直于前臂长轴，置于桡骨头与桡骨茎突间近端1/3 处，测量尺骨肌肉厚度。再将探头长轴垂直于股骨长轴，置于股骨大转子与股骨内上髁间中下1/3 交界处，测量股外侧肌厚度，取3 次测量的平均值。选取尺骨前肌、股外侧肌同一部位，检查深度设置为5 cm，增益55%，冻结图像应用QLAB 软件分析，于肌内图像回声均匀处选取5mm 正方形取样框，避开血管，获得感兴趣区（region of interest，ROI），测得ROI 灰度值，取3次测量的平均值。以上均由我院超声科2 名10年以上工作经验超声医师操作。
血清VEGF，bFGF 检测：所有受试者均采集空腹静脉血5ml（对照组于体检当日采血），取上清液4℃ 3 000r/min 离心15min(离心半径10cm)，取血清-80℃保存待检。快速解冻血清样品，应用酶联免疫吸附试验检测血清VEGF，bFGF 水平。具体操作严格按照操作说明进行，试剂盒批内和批间变异系数控制在10%以内。
1.4 统计学分析 SPSS 25.0 进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用单因素方差分析（两两对比采用LSD-t检验）或独立样本t（方差齐时）或t’检验（方差不齐时）。Pearson 相关性分析血清VEGF，bFGF 水平与骨骼肌质量、RASM，握力、步速之间的相关性。受试者工作特征（ROC）曲线进行VEGF，bFGF 以及高频超声的诊断效能分析，Z检验比较曲线下面积（AUC）差异性。检验水准α=0.05。
2.1 两组RASM，握力、步速、骨骼肌厚度和质量以及血清VEGF，bFGF 水平比较 见表1。观察组RASM，握力、步速、尺骨前肌质量、股外侧肌质量低于对照组，血清VEGF，bFGF 水平也低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；
尺骨前肌厚度、股外侧肌厚度与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
表1 两组RASM，握力、步速、骨骼肌厚度和质量以及血清VEGF，bFGF 水平差异(±s)
表1 两组RASM，握力、步速、骨骼肌厚度和质量以及血清VEGF，bFGF 水平差异(±s)
项 目观察组（n=103）对照组（n=100）t 值P 值RASM（kg/m2）5.54±1.898.12±2.258.930＜0.001握力（kg）22.01±2.4128.42±4.7912.235＜0.001步速（m/s）0.61±0.131.46±0.3622.788＜0.001尺骨前肌厚度（cm）3.41±0.553.56±0.621.8250.070尺骨前肌质量14.32±3.5917.45±4.135.768＜0.001股外侧肌厚度（cm）1.85±0.361.92±0.421.2760.203股外侧肌质量21.01±3.8925.12±4.257.191＜0.001 VEGF（ng/L）185.24±20.13236.42±36.4912.557＜0.001 bFGF（ng/L）11.35±4.5217.64±6.957.743＜0.001
2.2 不同肌肉减少症分期患者骨骼肌厚度和质量以及血清VEGF，bFGF 水平比较 见表2。重度期、减少期患者尺骨前肌质量、股外侧肌质量及血清VEGF，bFGF 水平均低于前期组（t=28.124,17.674, 41.695, 17.719; 5.523, 2.560, 14.086, 4.045,P＜0.001），重度期尺骨前肌质量、股外侧肌质量及血清VEGF，bFGF 水平低于减少期（t=6.786,4.839, 3.542, 11.551，P＜0.001），差异均有统计学意义。尺骨前肌厚度、股外侧肌厚度在不同肌肉减少症分期中差异无统计学意义（t=0.000～0.628，均P＞0.05）。
2.3 血清VEGF，bFGF 水平与骨骼肌质量、RASM，握力、步速相关性分析 见表3。血清VEGF，bFGF 水平与尺骨前肌质量、股外侧肌质量呈正相关（r=0.425，0.524；
0.409，0.593，均P＜0.001），血清VEGF, bFGF 与RASM，握力、步速呈正相关（均P＜0.05），尺骨前肌质量、股外侧肌质量与RASM，握力、步速呈正相关（均P＜0.05）。
2.4 骨骼肌质量联合血清VEGF，bFGF 水平诊断T2DM 患者肌肉减少症的价值分析 见表4、图1。尺骨前肌质量、股外侧肌质量，VEGF，bFGF 诊断T2DM 患者肌肉减少症的曲线下面积（AUC）分别为0.661，0.755，0.832 和0.744，联合尺骨前肌质量、股外侧肌质量，VEGF 和bFGF 诊断T2DM 患者肌肉减少症的AUC 为0.911，高于单独尺骨前肌质量、股外侧肌质量，VEGF，bFGF 检测，差异均有统计学意义（Z=3.125，2.859，2.415，2.698，均P＜0.05）。
表2 不同肌肉减少症分期患者骨骼肌厚度和质量以及血清VEGF，bFGF 水平差异(±s)
表2 不同肌肉减少症分期患者骨骼肌厚度和质量以及血清VEGF，bFGF 水平差异(±s)
项 目前期（n=38）减少期（n=34）重度期（n=31）F 值P 值尺骨前肌厚度（cm）3.42±0.283.42±0.293.39±0.250.6530.471尺骨前肌质量16.80±1.0314.35±2.5111.25±0.4212.354＜0.001股外侧肌厚度（cm）1.87±0.361.85±0.311.82±0.350.6210.439股外侧肌质量22.80±1.2521.34±3.2618.46±0.6115.497＜0.001 VEGF（ng/L）202.91±2.65178.25±10.43171.25±3.6513.257＜0.001 bFGF（ng/L）13.93±1.7712.05±2.177.42±0.5416.008＜0.001
表3 血清VEGF，bFGF 水平与骨骼肌质量，RASM，握力、步速相关系数（r/rs，P）
表4 骨骼肌质量联合血清VEGF，bFGF 水平诊断T2DM 患者肌肉减少症的效能
图1 骨骼肌质量联合血清VEGF，bFGF 水平诊断T2DM 患者肌肉减少症的ROC 曲线图
T2DM 患者晚期糖基化终末产物增加，可导致骨骼肌质量、肌力以及肢体功能的损失，引发肌肉减少症。骨骼肌质量低下可导致胰岛素敏感度下降，葡萄糖摄取和利用度降低，进一步加重病情进展[8]。据统计65 岁以上2 型糖尿病患者中28.8%患有肌肉减少症[9]，骨骼肌质量减少、肌力下降和功能减退可引起日常活动能力受限，导致跌倒、骨折、衰弱甚至残疾和死亡。
本研究观察组尺骨前肌质量、股外侧肌质量低于对照组，但尺骨前肌厚度、股外侧肌厚度与对照组比较差异无统计学意义，说明T2DM 引起的肌肉减少症主要以肌肉质量降低为主，肌肉形态变化可能较为滞后，这与肌肉减少症肌肉质量降低的特征存在吻合之处。相关性分析结果显示尺骨前肌质量、股外侧肌质量与RASM，握力、步速呈正相关，说明骨骼肌质量降低与握力和步速减少密切相关，尺骨前肌质量、股外侧肌质量可作为诊断肌肉减少症的定量影像学指标。高频超声能够清晰地显示骨骼肌形态、走行以及与毗邻器官关系，通过回声强度提示肌肉组织纤维和脂肪浸润信息可判断肌肉质量[10]。ROC 分析结果显示尺骨前肌质量、股外侧肌质量诊断T2DM 并发肌肉减少症均具有一定价值，尤其是股外侧肌质量，分析原因为肌肉减少症引起身体各区域肌肉质量下降存在差异性，下肢肌肉质量下降早于上肢[11]，因此股外侧肌质量对肌肉减少症的诊断更为灵敏。
本研究发现观察组血清VEGF，bFGF 水平明显低于对照组，VEGF 是强效的促血管生成因子，直接或间接参与新生血管形成过程[12]；
bFGF 是一种多功能生长因子，参与神经细胞、内皮细胞、胚胎干细胞和骨髓基质细胞等增殖和分化，同时能高效促使新生血管形成[13]。bFGF 与VEGF 协同可显著增加微血管密度，促使新生血管生成[14]。PHILLIPS 等人[15]同样发现肌肉减少症患者 VEGF表达明显降低，提示血管生成障碍在肌肉减少症发病中发挥重要的作用。进一步观察发现VEGF，bFGF 水平随着肌肉减少症分期的加重而降低，VEGF，bFGF 水平与尺骨前肌质量、股外侧肌质量、RASM，握力、步速均呈正相关，说明VEGF，bFGF 缺失可能是T2DM 患者骨骼肌质量下降，肌力和运动能力减退的原因之一。分析VEGF 参与肌肉减少症的机制为：首先，骨骼肌减少症伴有周围神经的髓鞘纤维变性，VEGF 缺乏可抑制髓鞘增殖分化和新生血管形成，导致周围神经髓鞘缺血和纤维变性，导致骨骼肌因丧失支配神经的营养支持而发生萎缩[16]。其次，VEGF 与线粒体功能有关，VEGF 缺乏可导致线粒体功能障碍，导致肌肉质量减少[17]。第三，有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路参与骨骼肌蛋白合成， VEGF 作为MAPK 信号通路下游靶基因[18]，其可能通过MAPK 信号通路参与肌肉减少症发病过程。bFGF 参与肌肉减少症的机制尚不清楚，推测为bFGF 可抑制高血糖介导的活性氧产生，抑制氧化应激损伤，加速血管内皮细胞迁移[19]，bFGF 缺乏则导致抗氧化应激能力减弱，新生血管形成减少，导致骨骼肌血流灌注减少，缺血缺氧，引起骨骼肌形态结构以及功能改变。其次，bFGF 可通过促进神经根的轴突生长，促使周围缺损神经再生[20]，bFGF 缺失可能引起骨骼肌周围神经病变，继而诱发骨骼肌病变。
ROC 分析结果显示高频超声联合VEGF，bFGF 诊断T2DM 并发肌肉减少症的价值较高，高于单独VEGF，bFGF 以及尺骨前肌质量、股外侧肌质量，提示联合超声影像技术以及血清学指标可提高对T2DM 并发肌肉减少症的诊断效能，为临床病情评估提供更准确信息。
综上，高频超声可定量评估T2DM 患者骨骼肌质量改变，血清VEGF，bFGF 缺乏与骨骼肌质量和肌力降低密切相关，高频超声联合血清VEGF，bFGF 在诊断T2DM 并发肌肉减少症方面具有明显的优势，且该方法经济便捷，可重复操作，适宜在T2DM 并发肌肉减少症诊断中选用。
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