杨伟丽，刘艳蕊，郝蕾，张一昕，王茜，柴天川
1 河北中医学院 河北石家庄 050091
2 河北省高校中药组方制剂应用技术研发中心 河北石家庄 050091
3 河北省中药资源利用与质量评价国际联合研究中心 河北石家庄 050091
4 河北省中医院 河北石家庄 050013
失眠症是以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难为特征的睡眠障碍，临床主要表现为注意力难以集中、日间乏力、嗜睡、心神不安、心悸健忘以及工作效率下降等[1-2]。中医学认为，失眠与机体脏腑的各种功能失调有着紧密的联系，其中心之气、血、阴、阳功能失常是导致失眠的主要原因，同时肝、脾、肾三脏对睡眠质量亦有密切关系。正如《素问·生气通天论》所云：“阴平阳秘，精神乃治……”其所述主要指机体各脏腑的阴阳处于平衡状态，人才能正常入眠；
反之，则会出现失眠现象。目前影响失眠的主要病因有思虑劳倦太过、情志不遂、饮食不节等，主要病机为阳不交阴、心肾不交，阴虚火旺、肝阳扰动，心虚胆怯、心神不安以及胃气不和[3]。因此，中医治疗失眠症自古具有明显优势，与用于安神的西药相比，中医具有精准化用药，药物成瘾性及副作用小等优势。因此本研究基于临床报道，采用关联规则的方法，挖掘失眠症的中药配伍规律，为研发安神新药提供参考。
1 组方来源
以CNKI为数据库，以2015年10月1日—2021年10月1日为检索时限，第一检索词为“失眠”“不寐”“不得卧”，第二检索词为“中药”进行检索。
2 纳入与排除标准
2.1 纳入标准 符合失眠症的中医诊断；
中药复方完整详细。
2.2 排除标准 外治法的中药处方；
综述、动物实验类文献；
处方为单味药。见图1。
图1 文献筛选线路
3 数据处理
参照2020版《中国药典》对筛选出的169味单味药的药名、性味进行规范化处理，如“炙甘草”统一为“甘草”，“菖蒲”统一为“石菖蒲”，“微寒”统一为“寒”；
只统计基本方药物；
含有兼证及多重性味全部录入。
4 统计学方法
使用Excel对筛选后的治疗失眠的中药建立数据库。使用SPSS Modeler 18.0进行关联规则分析，SPSS Statistics 24.0进行聚类分析等统计学处理。
1 单味药统计
从收集的358篇文献中筛选出符合纳入标准的205篇文献，共涉及单味药169味。累计频次为2125次，平均频次为12次，其中的43味中药使用频次在12以上，最常用的分别为甘草（127次，61.95%）、酸枣仁（124次，60.49%）、茯苓（91次，44.39%）。见表1。
表1 中药治疗失眠症单味药统计分析（用药频次＞12）
2 证候类型统计
纳入的205个复方治疗的证型主要分为：心胆气虚型（29次，14.15%）、肝火扰心型（25次，12.19%）、痰热内扰型（24次，11.71%）、瘀血内阻型（20次，9.76%）、心脾两虚型（17次，8.29%）、心肾不交型（17次，8.29%）。
3 高频中药的药性统计
频 次＞12的43味 中 药 的 药 性 以 寒（16次，37.21%）、温（13次，30.23%）、平（13 次，30.23%）为主。见图2。
图2 高频中药治疗失眠的药性统计
4 高频中药的药味统计
频 次＞12的43味 中 药 的 药 味 以 甘（24次，36.36%）、苦（19次，28.76%）、辛（16次，24.24%）为主。见图3。
图3 高频中药治疗失眠的药味统计
5 中药治疗失眠的关联规则和聚类分析
5.1 关联规则 利用SPSS Modeler 18.0统计软件，Apriori建模，设置支持度20%，置信度为65%，最大前项数为3，提升≥1对治疗失眠的高频中药（使用频数≥30）进行关联规则分析，合计得到关联数据26条（19条2项、7条3项）。见表2、图4。
表2 高频中药关联规则统计分析（使用频次≥30）
图4 高频中药（使用频次≥30）之间关联关系
5.2 聚类分析 本研究采用SPSS Statistics 24.0对中药（频次≥30）的24味中药进行系统聚类分析。变量之间的相似性测度选用Pearson相关系数。结果显示，选取18味高频药物进行聚类分析，得到5组多味药物聚合组，分别是聚一类：龙骨、牡蛎、柴胡、白芍、栀子、黄芩、合欢皮、郁金、夜交藤；
聚二类：远志、茯神、当归、白术、党参；
聚三类：半夏、陈皮、甘草、茯苓；
聚四类：地黄、柏子仁、五味子；
聚五类：川芎、知母、酸枣仁，如图5所示。同时得到药对，见表3。
图5 高频中药聚类分析（使用频次≥30）
表3 高频中药组合聚类
随着现代生活节奏的加快，失眠的发病率呈不断上升趋势。现代医学认为，失眠的产生机制，主要为下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能失调、迷走神经张力变化、炎性反应因子的影响、中枢神经递质紊乱、边缘-皮质系统环路的功能或结构异常[4]，失眠的根本原因是中枢神经系统觉醒状态的紊乱[5]。治疗失眠的西药主要有苯二氮卓类受体激动剂、褪黑素受体激动剂等具有催眠作用的药物，但是久服容易引起药物的耐受性和依赖性[6]。失眠属于中医学“不寐”的范畴，中医在辨证论治的指导下，治疗不寐有其独特的优势。早在《内经》中便提出应“补其不足，泻其有余”，提示不寐的病机为虚实夹杂。《临证指南医案》中记载，若因外邪导致的不寐，营卫滞塞，升降必然失常。昼夜不安，攘外必先安内，使外邪去则寐。若因里病导致的不寐，则根据情况不同，采取不同的治疗措施。如补益心脾、清胆泻热等。《本草经疏》认为失眠病机为血虚有热，应当清热养阴。《辨证录》记载“夜不能寐，心中躁烦，心肾不交，故不寐”[7-8]。由上可见，心脾两虚，胆经郁热，心肾不交，肝血亏虚等均可导致失眠。那么随着现代社会疾病谱的改变，失眠的证型分布、用药规律是否有变化，针对该变化研发储藏、携带方便，服用方便的中药成方制剂，对于提高患者用药依从性，改善生活质量具有重要的社会意义。因此，本文收集临床报道治疗失眠的中医文献，运用关联规则的方法挖掘不寐的中医证型以及用药规律，以期为新药研发提供依据。
研究结果表明，在中药组方的高频单味中药分析中，用药频次最高的前5味药物依次为：甘草，酸枣仁，茯苓，柴胡，远志。此统计结果与已报道文献[9-10]有相似之处，说明甘草、酸枣仁、茯苓、柴胡、远志为中医治疗失眠症的首选药物。其中甘草甘平，药性和缓，能缓和烈性或减轻毒副作用，有调和百药之功，故在本次统计中使用频率最高。《本草汇言》[11-12]中强调甘草为“健脾胃，固中气之虚羸，协阴阳，和不调之营卫。”由此可见，甘草通过其益气和胃安神的功效来改善失眠。酸枣仁为治疗失眠之常用药，性酸平，以其甘酸质润，入心、肝之经，养血补肝，宁心安神，收敛耗散之魂，为治疗失眠之要药。尤怡《金匮要略心典》[13-14]曰：“人寤则魂寓于目，寐则魂藏于肝。虚劳之人，肝气不荣，则魂不得藏，魂不得藏故不得眠。酸枣仁补肝敛气，宜以为君。”茯苓甘、淡，平，具有利水渗湿，健脾，宁心的功效。常用于心脾两虚，气血不足之心悸、失眠、健忘。《神农本草经疏》[15]指出茯苓“甘能补中，淡能利窍，补中则心脾实，利窍则邪热解，心脾实则忧患惊邪自止”。柴胡辛、苦，性寒，入肝、胆、三焦经，善调达肝气，疏肝解郁，治疗肝失疏泄，气机郁阻所致的情志抑郁、心烦不眠等症状，为治疗失眠的常用药。《名医别录》提到柴胡“除胸中邪逆，五藏间游气”。《滇江本草》指出柴胡“行肝经逆结之气，止左胁肝气疼痛”[16]。远志，苦、辛，温，安神益智、交通心神，治疗心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸、神志恍惚。《本草品汇精要》[17]中提到远志“主安心神，止惊悸，膈气惊魇，妇人血噤失音，小儿客忤，心神健忘，安魂魄，令人不迷，坚壮阳道，主梦邪，长肌肉，助筋骨，久服令人有子”。
失眠证型以心胆气虚型、肝火扰心型、痰热内扰型、瘀血内阻型、心脾两虚型、心肾不交型为主。心胆气虚型：胆气虚，胆病及心，则神不内守引发失眠。正如《太平圣惠方》中所说“胆虚不得睡者，是五脏虚邪之气，干淫于心，心有忧恚，伏气在胆，所以睡卧不安，心多惊悸，精神怯弱。盖心气忧伤，肝胆虚冷，致不得睡也”[18]。肝火扰心型：情志所伤肝失条达，气郁不舒，郁而化火，火性上炎，扰动心神，神不得安宁易致不寐[19]。痰热内扰型：痰热内扰，心神不安，或忧思过虑，痰气郁结，火炽与痰郁搏结，多发不眠[20]。瘀血内阻型：气滞血瘀，郁而化热，郁热胶结，肝失疏泄，血行不畅而导致的失眠较为常见[21]。心脾两虚型：心藏神，神不安则夜不寐；
脾司智意，思不止则神无所归。心脾功能相互支撑，忧思过度，心血就会有所损耗，脾失健运，以致于血虚而不能养心，最终导致不寐[22]。心肾不交型：心藏神，肾藏精，精神合一，水火相济则阴阳平衡，若耗伤肾阴过多，肾阴亏，阴精不能向上制约心火导致心火偏亢，心肾不交，终致失眠[23]。
关联规则挖掘出26条关联数据，聚类分析得出18个药对组合，综合分析得出核心药对：龙骨-牡蛎、当归-白术、柴胡-白芍、甘草-茯苓、甘草-半夏、柴胡-黄芩。其中龙骨与牡蛎同属镇惊安神药，牡蛎咸涩入肾，龙骨甘涩入肝，皆有收敛浮越之阳气、镇惊安魄之效。两者相须而用，入阴而潜阳，镇魂而安神。当归-白术药对中当归补血活血，白术补气健脾，合用治疗肝郁气滞、血虚血瘀、气血亏虚等症。柴胡与白芍配伍，表里相应，散收有度，可直达少阳，疏肝解郁，助枢机运转。茯苓与甘草配伍能够补脾胃不足而益中气。半夏与甘草配伍能够健脾补中和胃，胃气和则夜寐安。柴胡与黄芩配伍，使气郁得达，火郁得发，既可解邪陷少阳，少阳枢机不利，使胸满等症可除，又可解少阳久郁化火，相火上扰心神，使心烦等症可除。
聚类分析为5个聚类。经分析发现聚一类的中药成分近似归柴胡加龙骨牡蛎汤，主要用于肝郁化火型失眠。《伤寒论》记载：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”柴胡加龙骨牡蛎汤属于柴胡类方，失眠具有“休作有时”“往来”的特点，可看作小柴胡汤证中之“往来证”，故可用柴胡类方治疗失眠[24]。聚二类中有四君子汤的成分，聚三类与二陈汤近似。《素问·逆调论》曰：“阳明者胃脉也，胃者六腑之海……阳明……故不得卧也。《下经》曰：‘胃不和则卧不安’[25]。”由此可见，脾胃功能不和也是诱发的失眠的原因之一。四君子汤具有益气健脾的功效，《太平惠民和剂局方》中提到四君子汤能够清燥补益人体脾胃之虚，同时苦燥淡渗以祛湿浊，适用于胃脾欲泻而缓、喜燥恶湿之性，为平补脾胃之良方[26]。因此，四君子汤通过益气补中，“和胃”来治疗失眠。二陈汤方载于《太平惠民和剂局方》，主治“痰饮为患，或呕吐恶心，或头眩心悸，或中脘不快，或发为寒热，或因食生冷，脾胃不和”。半夏为君药，能够燥湿化痰，降逆和胃；
陈皮为臣药，理气化痰和中，与半夏共同去除痰湿，调畅气机，和胃气，能够加强祛痰和胃止呕的作用。茯苓为佐药，具有健脾渗湿的功效；
甘草为使药，能够和中润肺[27-28]。四药合用，共同达到燥湿化痰，理气和中的效果。气机畅，胃气和，则得以入寐。
目前，失眠的主要诱因多与情志因素相关，一方面肝气郁滞，郁而化火，火热扰心，心火上升不能下济肾水；
或火热耗伤津液，炼液为痰，痰浊阻滞气机，气滞血瘀；
或肝气横逆，疏泄太过，影响脾胃，以致脾虚湿阻；
或肝火亢盛，耗伤肝阴，均可导致失眠。故失眠证型以心胆气虚型、痰热内扰型、瘀血内阻型、肝火扰心型、心脾两虚型、心肾不交型为主，治疗方面以酸枣仁汤、柴胡类方为主，常用甘草益气和胃安神，酸枣仁养血安神，柴胡疏肝解郁，茯苓健脾安神，远志交通心肾。因此，针对目前压力相关因素导致的失眠，筛选经典名方开展基于循证医学的相关临床及作用靶点研究，可为开发安神新药提供依据。