赵哲婷，徐 方，陈 磊，胡承国，马莉莉
精神分裂症是一种慢性复发性疾病，在世界人群中患病率约为8‰，在我国患病率接近1%[1]。目前，该病的病因及发病机制尚未得到完全阐明，临床一般依赖抗精神病药物缓解症状。然而，精神分裂症患者即使得到充分规范治疗，仍有超30%的患者治疗效果欠佳，甚至发展为难治性精神分裂症(TRS)。TRS患者常有以下几个共同点：男性、有家族史、有自行停药史等[2]，且常有更长症状持续时间、更多住院次数，也面临更大经济负担。因此，男性TRS的治疗及疗效研究越来越受到临床医生关注。以往研究显示，传统抗精神病药物如氯氮平等，对改善患者阴性症状无明显作用，且伴有较多药物不良反应；
这类典型抗精神病药物会导致患者催乳素(PRL)水平升高和生长激素(GH)水平下降，进而增加不必要的痛苦[3]。血清同型半胱氨酸(Hcy)是评估精神分裂症发病情况的一项重要指标[4]。作为一种新型非典型抗精神病药物，奥氮平在调节大脑神经递质失衡上功效突出[5]。而为了增强疗效，获得更好稳定性，将奥氮平与其他药物联合使用也逐渐得到临床医生的关注，如丙戊酸钠常被用作情感稳定剂，与抗精神病药物合用能提高疗效。但是目前有关奥氮平及其与丙戊酸钠联合治疗对精神分裂症患者认知功能及血清PRL、GH、Hcy影响的研究较少。因此，本研究观察丙戊酸钠联合奥氮平治疗男性TRS的临床效果及对认知功能、PRL、GH、Hcy的影响，以期为临床治疗提供经验。
1.1一般资料 选取2019年6月—2021年12月六安市第二人民医院收治的符合纳入及排除标准的男性TRS 96例，根据治疗方法不同将其分为观察组(49例)和对照组(47例)。观察组年龄24～55(40.12±7.41)岁；
病程2～13(7.53±2.69)年。对照组年龄25～56(41.17±7.73)岁;病程2～12(6.79±2.33)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2病例选择标准 纳入标准：①符合TRS诊断标准[6]；
②阳性和阴性症状量表(PANSS)总分≥70分；
③年龄20～60岁；
④常规检查未发现异常；
⑤治疗期间未使用其他抗精神病药物；
⑥患者和(或)其家属签署相关知情同意书。排除标准：①合并其他精神疾病患者；
②合并器质性疾病、严重躯体疾病和血液系统疾病等患者；
③乙醇或药物滥用患者；
④对丙戊酸钠和奥氮平过敏者。
1.3治疗方法 治疗前1周，2组均给予药物洗脱治疗。对照组给予奥氮平片(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20052688)口服，起始剂量为每次10 mg，每日1次，后根据患者病情调整剂量，每日剂量不超过20 mg。观察组在奥氮平片治疗基础上联合丙戊酸钠缓释片(杭州赛诺菲制药有限公司，国药准字H20010595)口服，起始剂量为每次500 mg，每日1次，后根据患者病情调整剂量，每日剂量不超过3000 mg。2组均持续治疗12周。
1.4观察指标 ①疗效判定[7]：治疗前和治疗12周后采用PANSS评估2组精神状况，根据PANSS减分率及阳性症状分、阴性症状分、一般精神病理症状分和总分评估2组临床疗效。PANSS减分率≥50%为显著进步，PANSS减分率25%～50%为一般进步，PANSS减分率<25%为无效，总有效率=(显著进步+一般进步)/总例数×100%；
PANSS各项评分越低，症状越轻。②认知功能评估：治疗前和治疗12周后应用认知功能成套测验系统(MCCB)对连线测试、工作记忆和操作速度三方面进行评定，根据完成用时进行认知功能评估，用时越短，认知功能越好。③血清PRL、GH和Hcy水平测定：2组均于治疗前和治疗12周后采集清晨空腹外周静脉血2 ml，应用西门子ADVIA Centaur XP化学发光仪测定血清PRL、GH和Hcy水平。④不良反应：记录比较2组治疗期间窦性心动过速、丙氨酸转氨酶升高和血糖增高等不良反应发生情况。
2.1临床疗效比较 治疗12周后，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。治疗前，2组PANSS阳性症状分、阴性症状分、一般精神病理症状分和总分比较差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗12周后，PANSS阳性症状分、阴性症状分、一般精神病理症状分和总分2组均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。
表1 2组男性难治性精神分裂症治疗12周后临床效果比较[例(%)]
表2 2组男性难治性精神分裂症治疗前和治疗12周后PANSS评分比较分)
2.2认知功能比较 治疗前，2组MCCB连线测试、工作记忆和操作速度比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，MCCB连线测试、工作记忆和操作速度2组均短于治疗前，且观察组短于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 2组男性难治性精神分裂症治疗前和治疗12周后认知功能比较
2.3血清PRL、GH和Hcy水平比较 治疗前，2组血清PRL、GH和Hcy水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，2组血清GH与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；
但血清PRL高于治疗前，血清Hcy低于治疗前，且观察组血清Hcy高于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 2组男性难治性精神分裂症治疗前和治疗12周后血清PRL、GH、Hcy水平比较
2.4不良反应比较 治疗期间，观察组出现血糖升高5例，丙氨酸转氨酶升高3例，窦性心动过速2例，不良反应发生率20.41%；
对照组出现丙氨酸转氨酶升高5例，窦性心动过速和血糖升高各3例，不良反应发生率23.40%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
精神分裂症主要表现为思维、情感和行为等多方面障碍及精神活动失调等，症状顽固，易发展为TRS。TRS男性多见，分析原因可能与大脑结构和性激素等因素有关，故不同性别患者使用抗精神病药物会表现出不同的药动学和药效学。此外，治疗依从性和社会心理因素也可能与TRS患者临床表现上的性别差异有关[8]。氯氮平是我国治疗TRS时使用频率较高的传统药物，但近年该药逐渐显露出多种潜在安全性问题，如对血液系统影响、使代谢综合征风险因素增加、高剂量使用时癫痫发作可能性增加等，导致患者在治疗过程中面临更多安全性风险，承担许多不必要治疗成本[9]。而奥氮平安全性较佳，同时对阴性症状精神分裂症患者治疗效果较好，故在临床上广泛应用。丙戊酸钠能对神经元持续放电进行抑制，提高大脑内γ-氨基丁酸(GABA)水平[10]，从而使抗精神病药物效应得到加强。
本研究显示，治疗12周后，观察组总有效率高于对照组；
PANSS评分2组均低于治疗前，且观察组低于对照组。提示丙戊酸钠联合奥氮平治疗男性TRS患者总有效率高于单一奥氮平治疗，且有利于减轻TRS症状。分析其机制可能是丙戊酸钠通过对电压敏感通道进行阻断，减少神经递质释放，强化奥氮平的多巴胺(DA)和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体阻断效应[11]，从而起到增效作用。
TRS患者在认知功能方面的损伤，主要表现在注意功能和执行功能上[12]。MCCB中的工作记忆和操作速度能反映测试者对语言内容的记忆、再现能力和信息的加工、提取能力，从而较为全面的呈现测试人群的认知水平。有研究表明，奥氮平治疗TRS患者可使工作记忆和操作速度部分改善[13]。本研究显示，治疗12周后，MCCB连线测试、工作记忆和操作速度2组均短于治疗前，且观察组短于对照组。提示丙戊酸钠联合奥氮平治疗男性TRS患者对认知功能的改善优于单一奥氮平治疗。考虑其原因可能为奥氮平可阻断多巴胺受体，拮抗5-HT2A而发挥作用[14]，5-HT2A有利于前额叶皮质DA释放，继而帮助患者改善工作记忆和操作速度；
而丙戊酸类药物可通过降低GABA转氨酶活性，抑制GABA降解，增加GABA合成，提高全脑或脑神经末梢GABA浓度，从而实现患者认知功能改善。
精神分裂症患者的神经内分泌功能一直受到关注，特别是血清PRL和GH水平会因抗精神病药物使用而受到影响。Hcy由蛋氨酸代谢后形成，精神分裂症患者这项指标升高意味着代谢异常情况发生，进而影响中枢神经系统正常运转[15]。本研究显示，治疗12周后，2组血清GH与治疗前比较差异无统计学意义；
但血清PRL高于治疗前，血清Hcy低于治疗前，且观察组血清Hcy高于对照组。提示本研究2种方法对GH分泌的影响均较小，但需重视其对PRL的影响，尤其是丙戊酸钠联合奥氮平对Hcy的影响。临床在使用丙戊酸钠联合奥氮平治疗TRS时要考虑到对患者血清PRL和Hcy水平的影响，给予常规性激素和血清Hcy监测，以期对患者可能出现的不良反应和风险情况做到及早发现、及早应对。本研究显示，治疗期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。说明丙戊酸钠联合奥氮平治疗男性TRS不会明显增加不良反应发生风险。
综上所述，丙戊酸钠联合奥氮平较单用奥氮平治疗男性TRS效果显著，有利于临床症状改善，提高认知功能，且对血清PRL、GH影响及安全性相当，但需重视丙戊酸钠对血清Hcy的影响。
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