邓俊国，孟令秀，熊爱红，王雪梅，王龙
(秦皇岛市第二医院，1.心内一科；
2.感染科，河北 秦皇岛 066600；
3.北京大学人民医院心电生理室，北京 100044)
冠心病属于临床常见的心血管疾病，据调查[1]显示，全球每年因冠心病死亡人数高达约740万人。经经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是恢复冠心病患者血运重建的主要方式，术中为避免血栓形成通常需要进行抗凝治疗。肝素是目前国内临床PCI术中常用的抗凝药物，虽然疗效好价格实惠，但术后出血风险较高[2]。比伐卢定是一种新型的抗凝药物，近年国内外针对比伐卢定做了大量研究，证实其与肝素的抗凝效果相当，但无肝素所致的血小板减少症[3-4]。此前有关比伐卢定的相关研究，均在说明书范围内应用，由于其起效快，半衰期短，短时间内活化凝血时间(active clotting time，ACT)快速升高，抗凝效果显著，但同时对于出血高危的患者会增加其出血风险[5]。为此，临床开始尝试通过调整比伐卢定剂量来降低高危出血风险患者PCI术后出血风险，且经临床实践发现调整比伐卢定剂量是可行的。本研究旨在探讨减量比伐卢定在高危出血风险冠心病患者择期行PCI中的疗效及安全性。
1.1 一般资料
选取2018年12月至2020年12月秦皇岛市第二医院140例择期行PCI的高危出血风险冠心病患者为研究对象，按照给药剂量不同分为低剂量组和常规剂量组，每组各70例。本研究经院伦理委员会审核批准，患者知情同意，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 两组患者一般资料比较
纳入标准：(1)经临床诊断为冠心病[6]；
(2)择期行PCI治疗；
(3)CRUSADE评分>40分；
(4)知情同意。排除标准：(1)活动性出血、近期有出血事件或有出血倾向者；
(2)近1个月内有外科手术病史者；
(3)有主动脉夹层可疑症状，48 h内使用过抗凝药物者；
(4)血压>180/110 mmHg，血红蛋白<100 g/L，血小板计数<100×109/L者；
(5)既往有肝素所致的获得性血小板减少症病史者；
(6)对双联抗血小板药物、比伐卢定及器械过敏者。
1.2 方法
动脉置管成功后立即静脉注射0.75 mg/kg的比伐卢定，随后常规剂量组和低剂量组分别以1.75 mg·kg-1·h-1、1.5 mg·kg-1·h-1持续静脉滴注至PCI结束。首次给药后5min测ACT，如果ACT为250～350 s则不追加剂量；
如果ACT<225 s，则按0.3 mg·kg-1·h-1追加比伐卢定；
如果发生慢血流或无再流，则给予糖蛋白IIb/IIIa类受体拮抗剂。术后此剂量维持4 h，每隔1 h监测1次ACT，并根据ACT值调整比伐卢定剂量，使ACT值维持在200～250 s。所有患者术前如果服用阿司匹林未超过3 d，氯吡格雷未超过6 d，均在PCI术后给予阿司匹林300 mg，波立维300～600 mg或替格瑞洛180 mg，冠心病二级预防药物根据最新指南给予，手术路径和支架类型选择由术者决定。
1.3 观察指标
(1)围术期ACT：于比伐卢定给药后5 min、给药后30 min、手术结束时、术后1 h、术后4 h，采集患者静脉血监测。(2)TIMI血流分级：分级分为0～3级。于PCI术前及术后，采用心肌梗死溶栓试验(TIMI)判断。(3)心肌损害指标：于PCI术前、术后24 h，采集患者静脉血2 mL，检测心肌肌钙蛋白 I(cTnI)及肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平。(4)心血管不良事件(MACE)及出血事件发生情况：MACE包括术后30 d全因死亡、再次心肌梗死、血运重建、卒中、支架内血栓；
出血事件包括术后30 d轻微出血与严重出血。
1.4 统计学分析
2.1 两组患者围术期ACT比较
给药后5 min，两组患者ACT比较,差异无统计学意义(P>0.05)；
给药后30 min、手术结束时、术后1 h及4 h，低剂量组ACT低于常规剂量组(P<0.05)。见表2。
表2 两组患者围术期ACT比较
2.2 两组患者TIMI血流分级比较
PCI术前及术后，两组患者TIMI血流分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
表3 两组患者TIMI血流分级比较[n(%)]
2.3 两组患者心肌损伤指标比较
术前，两组患者血清cTnI、CK-MB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
术后24 h，两组患者血清cTnI、CK-MB水平均上升(P<0.05)，但组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 两组患者心肌损伤指标比较
2.4 两组患者MACE发生情况比较
术后30 d，两组患者MACE发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.548,P=0.459)。见表5。
表5 两组患者术后30 d MACE情况比较[n(%)]
2.5 两组患者出血事件发生情况比较
术后3个月，低剂量组出血事件发生率低于常规剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。
表6 两组术后3个月出血事件发生率比较[n(%)]
比伐卢定为新型的抗凝药物，可与凝血酶发生特异性、可逆性结合，直接抑制凝血酶活性，同时半衰期短，抗凝活性呈剂量依赖性[7]。对于比伐卢定与肝素的优劣性，大多数研究[8-9]显示，比伐卢定的抗凝作用与肝素相当，术后延时注射比伐卢定能够减少MACE事件与出血风险，且不增加支架内血栓发生风险。对于高危出血风险患者来说，出血或血栓风险相对较高，抗凝血药物的应用更应慎重。此前临床已证实调整比伐卢定剂量是可行的。本研究结果显示，给药后5 min低剂量组ACT与常规剂量差异无统计学意义(P>0.05)；
给药后30 min、手术结束时、术后1、4 h，低剂量组ACT低于常规剂量组(P<0.05)，与曾松柏等[10]的研究结果一致。ACT是监测手术抗凝效果的重要指标，其延长表明大出血风险增加，预后不良。比伐卢定主要通过肾脏排出体外，而高危出血风险冠心病患者年龄大、基础疾病多、伴有潜在肾功能不全等，导致比伐卢定清除率下降，亦提示常规剂量的比伐卢定抗凝可能会存在大出血风险。
通过PCI术恢复患者血运重建是冠心病治疗的最终目的。本研究显示，低剂量组与常规剂量组PCI术后TIMI血流分级均恢复至≥2级，且组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明低剂量比伐卢定也可有效恢复患者冠状动脉血流。杨蕾等[11]研究也显示，急性冠状动脉综合征(ACS)合并高出血风险患者PCI术中应用比伐卢定疗效确切，可增加术后靶血管TIMI前向血流。比伐卢定2012年才在我国临床应用，临床经验较浅，国内少数研究[12]均显示，PCI术中应用低剂量比伐卢定对高龄合并高危出血风险的ACS患者也有效。PCI手术不可避免会对心肌造成损伤，cTnI、CK-MB是临床评估心肌损伤的主要标志物，二者水平升高提示心肌损伤[13]。本研究结果显示，PCI术后24 h，两组患者血清cTnI、CK-MB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示低剂量比伐卢定对心肌灌注也有明显效果，与上述TIMI血流分级结果一致。同时，本研究随访显示，PCI术后30 d，两组患者MACE发生率差异无统计学意义(P>0.05)，但低剂量组出血事件发生率低于常规剂量组(P<0.05)，表明减量比伐卢定能够减少高危出血风险冠心病患者PCI术后出血风险。目前临床对比伐卢定的研究多集中在其与肝素在PCI术中的应用效果中，且均显示，相比于肝素，比伐卢定能够减少出血风险，原因有以下几个方面：(1)直接作用于凝血酶，不受血小板第IV因子的影响；
(2)抗凝作用可逆，不仅能灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，还能灭活处于游离状态的凝血酶；
(3)不诱发血小板减少症[14]。基于CRUSADE评分系统发现，肾功能不全是造成PCI术后出血风险增加的最主要的独立危险因子，肌酐清除率同样也在CRUSADE评分的占有重要权重[15]。高危出血风险冠心病患者意味着抗凝药物代谢较慢，易在体内蓄积，因此，减量比伐卢定可以降低药物蓄积，减少出血风险。
综上，高危出血风险冠心病择期PCI术中，使用减量比伐卢定可以到达常规剂量相同的抗凝作用，同时还能减少出血风险，使更多的患者受益。
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