张美玲，王艳昕
(1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230031；
2.安徽中医药大学第一附属医院脑病二科，安徽 合肥 230031)
血小板减少症是肿瘤患者化疗期间常见的不良反应，主要是因为化疗药物对骨髓造血功能的损伤，导致外周血小板不断减少，表现为瘀斑及牙龈、口腔、鼻腔等部位的出血，严重者可出现消化道大出血等，导致化疗终止，严重危及患者生命安全[1-2]。血小板减少症的治疗主要采用血小板生成素、重组人白介素-11等生物制剂[3]。阿伐曲泊帕是一种可口服的小分子促血小板生成素受体激动剂，可促进骨髓造血干细胞的增殖分化，促进血小板的生成，是治疗化疗致血小板减少症的常用药物[4]。中医认为，化疗致血小板减少症属于本虚标实之证，治疗宜掌握标本，注意缓急，根据病变不同阶段，权衡补肾、健脾、活血之轻重，分别论治[5]。升血饮是生血养血、益精补髓之良方，在各种贫血等血液性疾病中有良好的疗效[6]。相关报道表明[7]，血小板相关免疫球蛋白(Platelet associated immunoglobulin,PAIg)、血小板反应蛋白1(Thrombospondin 1,THBS-1)、血小板膜蛋白-140 (Granule membrane protein-140,GMP-140)在化疗致血小板减少症患者中呈现高表达，且与病情严重程度相关，可作为该病诊断、疗效评估的标志物。为此，本研究以升血饮联合阿伐曲泊帕治疗化疗致血小板减少症，报告如下。
1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年12月安徽中医药大学第一附属医院收治的118例化疗致血小板减少症患者为研究对象，随机分为观察组和对照组，各59例。观察组男33例，女26例；
年龄45～80岁，平均(61.83±10.02)岁；
癌症类型：肝癌13例，肺癌12例，胃癌10例，结直肠癌9例，乳腺癌7例，食管癌5例，卵巢癌3例；
化疗时长3～9个月，平均(6.38±0.93)个月。对照组男34例，女25例；
年龄40～75岁，平均(60.79±9.82)岁；
癌症类型：肝癌14例，肺癌10例，胃癌9例，结直肠癌8例，乳腺癌7例，食管癌6例，卵巢癌5例；
化疗时长3～9个月，平均(6.56±0.96)个月。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经安徽中医药大学第一附属医院伦理学委员会通过(LLPJH 20200105)。病例纳入标准：①均为安徽中医药大学第一附属医院肿瘤科收治的癌症患者，且住院期间接受统一的化学治疗；
②患者化疗期间出现血小板减少症，符合《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)》[8]中的诊断标准；
③对升血饮、阿伐曲泊帕无禁忌证；
④患者及家属对治疗方案知情并签署同意书。排除标准：①非化疗药物引起的血小板减少症；
②合并原发性血液系统疾病者；
③未按治疗方案服用药物者；
④治疗期间因癌症原发病死亡者；
⑤中途自愿退出者。
1.2 治疗方法
1.2.1 对照组：予马来酸阿伐曲泊帕片(国药准字H20200005，规格：20 mg)口服，1次/d，与食物同服，治疗期间监测患者的血小板计数，根据血小板计数调整服用剂量。患者血小板计数<40×109/L，剂量为60 mg/d；
血小板计数(40～50)×109/L，剂量为40 mg/d，连续治疗4周。
1.2.2 观察组：以升血饮联合阿伐曲泊帕治疗。阿伐曲泊帕用法用量与对照组相同，升血饮组成：当归、党参、生地黄各15 g，黄芪、阿胶、黄精、淫羊藿、仙鹤草各10 g，茯苓、甘草各6 g。1剂/d，于早、晚饭后服用，连续治疗4周。
1.3 观察指标
1.3.1 中医症候积分：对两组患者治疗前后中医症候评分进行比较，包括神疲乏力、纳差食少、少气懒言、腰膝酸软四方面，分为无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)[9]。
1.3.2 血小板计数指标：患者于治疗前后采集空腹静脉血约5 ml，采用LMC-3000型台式高速医用平衡离心机(上海比奥仪器设备公司)离心，转速3000 r/min、离心半径10 cm、离心时间15 min。分离后取上清液，以ABL-180型全自动血液分析仪检测患者的血小板计数(PLT)、血小板压积(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、血小板平均体积(MPV)水平，检测方法为电阻抗计数法。
1.3.3 炎症相关蛋白：取两组治疗前后静脉血，离心后取上清液，采用Atellica96A型全自动酶联免疫分析仪(德国西门子医疗系统公司)以酶联免疫法检测PAIg、THBS-1、GMP-140水平，试剂盒由上海通蔚生物技术公司提供。
1.3.4 不良反应发生率：记录比较两组患者恶心呕吐、腹泻腹痛、皮疹、关节疼痛等不良反应发生率。
1.4 疗效标准 疗效标准参照《肿瘤化疗相关性血小板减少症中医药防治专家共识》[10]制订。显效：治疗后患者的皮肤瘀斑、紫癜、口鼻腔及牙龈出血等症状完全消退，血小板计数>70×109/L，中医症候积分下降幅度>80%；
有效：治疗后患者的症状有改善，血小板计数为(50～70)×109/L，中医症候积分下降30%～80%；
无效：治疗后患者症状无改善，血小板计数<50×109/L，中医症候积分下降<30%。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。
1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；
计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；
P<0.05表示差异具有统计学意义。
2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。观察组总有效率91.53%高于对照组的74.58%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]
2.2 两组患者治疗前后中医症候积分比较 见表2。两组患者治疗前各项中医症候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后两组神疲乏力、纳差食少、少气懒言、腰膝酸软症候积分均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。
表2 两组患者治疗前后中医症候积分比较(分)
2.3 两组患者治疗前后血小板参数水平比较 见表3。两组患者治疗前PLT、PCT、PDW、MPV水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；
两组患者治疗后PLT、PCT水平均升高，PDW、MPV水平均降低，且观察组PLT、PCT水平高于对照组，PDW、MPV水平低于对照组(P<0.05)。
表3 两组患者治疗前后血小板参数水平比较
2.4 两组患者治疗前后炎症相关蛋白水平比较 见表4。两组患者治疗前炎症相关蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后两组患者PAIg、THBS-1、GMP-140水平均显著降低，且观察组明显低于对照组 (P<0.05)。
表4 两组患者治疗前后炎症相关蛋白水平比较(ng/L)
2.5 两组患者不良反应发生情况比较 见表5。观察组治疗期间不良反应发生率为15.25%(9/59)，对照组为10.17%(6/59)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
表5 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]
化疗致血小板减少症主要因化疗药物对机体骨髓巨核细胞功能的抑制作用，使得巨核细胞的生成和释放减少，进而导致血小板的生成减少。另外，部分化疗药物可直接破坏血小板的结构功能，导致血小板的分布异常，使发挥正常功能的血小板减少[11]。阿伐曲泊帕通过口服的方式进入机体，可选择性地作用于内源性血小板生成素受体的MPL结合位点区域，并可启动相应的JAK/STAT信号通路，进而可促进血小板生成素受体依赖性的MPL细胞株的增殖分化，使得巨核细胞从骨髓祖细胞中增殖、分化、成熟，进而释放更多具有正常结构功能的血小板进入外周血液循环[12]。本研究中对照组予阿伐曲泊帕治疗，治疗总有效率达74.58%，表明该药治疗具备一定的疗效，但仍有可提升的空间。
中医认为化疗致血小板减少症属于“血虚”“血溢”“虚劳”的范畴，化疗药物为攻伐之品，性峻力猛，热毒炽盛，患者长期化疗受药毒所伤，毒邪耗伤气血津液，损伤脾肾，致使肾不藏精、精不化血，脾脏运化、统血失司，都可致气血生化乏源，加之肿瘤患者久病体虚，阴虚火旺则血不循经，气虚不固亦可致出血，患者临床多见神疲乏力、纳差食少、少气懒言、腰膝酸软等症候[13]。该病的主要病机在于毒邪亢盛、热毒伤阴、气血两虚，治疗应以补肾健脾、益气养阴、生血养血为原则[14]。观察组予升血饮联合阿伐曲泊帕治疗后临床疗效显著提升，表明联合升血饮治疗对于化疗致血小板减少症有良好的治疗效果。升血饮由当归、党参、生地黄、黄芪、阿胶、黄精、淫羊藿、仙鹤草、茯苓、甘草等组成。其中当归补血活血、益气养阴，党参是补中益气、养血生津之良药，生地黄具有清热凉血、益阴生津之功效，共为君药；
黄芪补中益气、扶正固本，阿胶则是补血滋阴之良药，黄精可补气养阴、健脾益肾，共为臣药，助君药补血益气；
淫羊藿具有补肾益阳、生血壮髓之功效，仙鹤草具有收敛止血、补虚解毒之功效，茯苓可补肾健脾、利水宁心，共为佐药；
甘草为使药，具有理气和中、调和诸药之功效[15-16]。全方诸药配伍合理，共奏补肾健脾、益气养阴、生血养血之功效，对神疲乏力、纳差食少、少气懒言、腰膝酸软等症候有显著改善作用，对化疗致血小板减少症有良好的治疗效果。
本研究中观察组患者PLT、PCT水平高于对照组，PDW、MPV水平低于对照组，表明升血饮联合阿伐曲泊帕治疗能够显著升高患者的血小板计数，这可能得益于升血饮中阿胶、当归、党参补血养血的功效[17]。PAIg是血小板相关性抗体，当血小板受到炎症损伤刺激后会导致PAIg快速响应升高，是血小板减少症的重要标记物[18]。THBS-1在血小板减少症患者中呈现高表达，THBS-1是血小板形成聚集过程的促进因子，在炎症损伤刺激下THBS-1大量分泌，并促进血小板结构功能失活而产生聚集[19]。GMP-140是分布在血小板的糖蛋白，具有介导血小板内皮细胞功能的活化作用，血小板受到破坏后，GMP-140从血小板脱落释放入血呈现高表达[20]。本研究表明升血饮能够抑制炎症相关蛋白的表达，其原因可能是升血饮中黄芪扶正固本，可增强机体免疫力，仙鹤草补虚解毒，可抑制机体炎症损伤。与对照组比较，观察组不良反应发生率未显著增加，提示安全性较好。
综上所述，升血饮联合阿伐曲泊帕治疗化疗致血小板减少症疗效显著，能够改善中医症候，增加血小板计数，抑制PAIg、THBS-1、GMP-140等炎症损伤因子的表达，且治疗安全性较好。
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