王晓亮，郑 伟，赵 娜，耿 晓
慢性心力衰竭是临床老年病人死亡的主要心脏病因之一,其发病率和死亡率呈逐年增长趋势，并且病人的预后较差，对人们的生命健康造成严重威胁[1-2]。目前慢性心力衰竭病人的心力衰竭严重程度主要通过纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)的心功能分级标准进行评估，但是该评判标准主要依赖于病人的自觉症状，诊断准确性较差[3]。近年来随着血清学检测技术的不断发展，通过血清学检测对慢性心力衰竭进行诊断和预后评估逐渐得到广泛关注。人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)是卵巢癌的肿瘤标志物分子，参与调节肿瘤炎症反应，正常组织细胞中HE4表达水平较低，在病理条件下HE4水平明显升高[4]。胱抑素C(Cystatin C)主要分布于肝、肾和肌肉等组织中，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能够抑制半胱氨酸蛋白酶的催化活性，在冠状动脉综合征和高血压病人中Cystatin C水平明显上调，在心脑血管疾病的诊断中具有一定临床价值[5-6]。脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)主要由脑分泌产生，能够调节血压和血容量，在急性心肌梗死和心功能障碍等心脑血管疾病病人中BNP水平升高，并且与病人的病情严重程度密切相关[7-8]。目前对于慢性心力衰竭的血清学诊断仍然缺乏准确有效的生化指标，本研究通过检测血清HE4、Cystatin C及BNP水平，旨在探讨其在慢性心力衰竭病人中的水平及其与心力衰竭严重程度及预后的关系，现作报道。
1.1 一般资料 选择2017年2月至2019年10月陕西省榆林市第一医院诊治的120例慢性心力衰竭病人作为研究对象，纳入标准：(1)均符合世界卫生组织制定的慢性心力衰竭诊断标准[1]；
(2)NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；
(3)住院期间未接受抗心力衰竭以外的治疗；
(4)临床资料完整。排除标准：(1)合并肿瘤；
(2)入院前2个月内接受过抗炎抗菌治疗；
(3)先天性心脏病；
(4)存在自身免疫性疾病及全身性感染性疾病。120例病人中男67例，女53例；
年龄38～81岁，体质量指数(body mass index，BMI)20.11～25.38 kg/m2；
其中高血压心脏病28例，扩张型心肌病31例，瓣膜性心脏病29例，缺血性心脏病32例；
根据NYHA的心功能分级标准[9]分为心功能Ⅱ级24例、Ⅲ级53例、Ⅳ级43例。同时选择75名在我院进行健康体检的健康者作为对照组，其中男41例，女34例；
年龄36～79岁，BMI 19.87～25.02 kg/m2。病人与对照组性别、年龄、BMI一般资料均具有可比性。根据慢性心力衰竭病人是否死亡将病人进一步分为死亡组31例和存活组89例。临床研究开展前均与病人签署知情同意书，临床研究开展经过院伦理委员会审核。
1.2 方法 采集所有研究对象的空腹静脉血3 mL，室温静置1 h后6 000 r/min、离心半径12 cm离心30 min，收集上清液至洁净离心管中，冻存于-80℃用于后续检测。血清HE4、Cystatin C及BNP检测均采用酶联免疫吸附法，分别采用HE4检测试剂盒(美国Abcam科技有限公司，货号ab240688)、Cystatin C检测试剂盒(美国Abcam科技有限公司，货号ab179883)及BNP检测试剂盒(美国Abcam科技有限公司，货号ab193694)对血清HE4、Cystatin C及BNP水平进行检测，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特科技有限公司，型号：AU5800)检测总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平，采用血糖检测仪(美国罗氏诊断科技有限公司，型号：2519069)检测空腹血糖。
1.3 观察指标 比较对照组及不同心功能分级病人的血清HE4、Cystatin C及BNP水平，慢性心力衰竭病人死亡组与存活组的性别、年龄、BMI、吸烟史、总胆固醇、三酰甘油、HDL、LDL、空腹血糖、血清HE4、Cystatin C和BNP水平以及左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)。
1.4 统计学方法 采用t检验、方差分析、q检验、χ2检验及logistic回归分析，采用受试者工作特征曲线(receiver operating curve,ROC)分析血清HE4、Cystatin C及BNP水平对病人不良预后的预测价值。
2.1 不同心功能分级病人与对照组血清HE4、Cystatin C及BNP水平比较 不同心功能分级慢性心力衰竭病人血清HE4、Cystatin C及BNP水平均明显高于对照组，且随着心功能分级的升高，血清HE4、Cystatin C及BNP水平逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.01)(见表1)。
表1 不同心功能分级病人与对照组血清HE4、Cystatin C及BNP水平比较
2.2 慢性心力衰竭病人死亡组与存活组相关临床资料比较 死亡组与存活组的性别、年龄、BMI、吸烟史、总胆固醇、三酰甘油、HDL、LDL和空腹血糖比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。死亡组的血清HE4、Cystatin C及BNP水平均明显高于存活组，而LVEF明显低于存活组，差异有统计学意义(P<0.01)(见表2)。
表2 慢性心力衰竭病人死亡组与存活组相关临床资料比较
2.3 慢性心力衰竭病人死亡的多因素logistic回归分析 以病人是否死亡作为因变量，表2中有统计学意义的变量为自变量进行多因素逐步logistic回归分析(α入=0.05，α出=0.10)，结果显示，血清HE4、Cystatin C及BNP是慢性心力衰竭病人预后的主要危险因素(OR=1.999、2.333、1.809，P<0.01)，LVEF是慢性心力衰竭病人预后的保护因素(OR=0.734，P<0.01)(见表3)。
表3 慢性心力衰竭病人死亡的多因素logistic回归分析
2.4 血清HE4、Cystatin C和BNP及LVEF对慢性心力衰竭病人预后的预测价值 采用ROC曲线评估血清HE4、Cystatin C和BNP以及LVEF对病人预后的预测价值，结果显示，血清HE4、Cystatin C及BNP联合LVEF预测病人不良预后的价值高于各指标单独预测价值(见图1、见表4)。
表4 血清HE4、Cystatin C和BNP及LVEF对病人预后的预测价值
慢性心力衰竭的病因主要是心脏的舒张和收缩功能出现功能性衰退，使得静脉血不能及时排出心脏，静脉血在心脏淤积而动脉血灌溉不足，最终导致心脏循环系统障碍，其临床表现主要以肺和腔静脉淤血为主[10]。心力衰竭是各种心血管疾病的终末表现，病人多有呼吸困难和身体乏力等症状，随病情加剧其临床症状也加重，并且病情发展至后期病人易出现不良心血管事件，病情严重时会导致病人死亡[11]。目前对于慢性心力衰竭严重程度及预后的评估仍然缺乏相应标准，血清学检测具有检测时间短和诊断敏感性高等优点，寻找与慢性心力衰竭发病密切相关的标志物分子并将其应用于慢性心力衰竭严重程度及预后的评估具有重要的临床意义。
本研究结果显示，慢性心力衰竭病人死亡组LVEF明显低于存活组，差异有统计学意义(P<0.01)。安秀芝等[12]的研究发现心力衰竭病人LVEF明显下降，并且LVEF是的慢性心力衰竭病人预后的保护因素，本研究结果与之一致。
本研究发现慢性心力衰竭病人血清HE4水平明显升高，并且随病人心功能分级的升高而上调。表明HE4与慢性心力衰竭的发生密切相关，并且随心力衰竭严重程度的增加而上调。分析其原因主要是由于HE4能够促进炎症反应的发生，已有的研究[13]报道显示HE4能够上调核因子κB信号通路，进而促进炎症反应的发生。由于慢性心力衰竭是一种炎症性疾病，因此慢性心力衰竭病人HE4水平上调会活化病人体内的核因子-κB信号通路，进而促进病人体内的炎症反应，随着炎症反应的不断加剧，病人的病情也随之加重[14]。进一步研究发现HE4是慢性心力衰竭病人不良预后发生的主要危险因素，HE4水平升高与慢性心力衰竭病人的不良预后密切相关。分析其原因主要是由于HE4参与组织纤维化过程，已有研究[15]报道显示在肺纤维化病人中HE4水平明显上调，并且与肺纤维化的发生发展密切相关。心肌纤维化是心脏功能性衰退的主要诱因，在心肌纤维化过程中糖原合成激酶3β(glycogen synthesis kinase 3，GSK-3β)和肿瘤生长因子-β(tumor growth factor-β，TGF-β)等信号通路异常活化，因此在慢性心力衰竭病人中存在心肌纤维化，心肌功能急剧下降并且在这一过程中β-Catenin和TGF-β等信号通路异常活化，HE4可能作为GSK-3β和TGF-β等信号通路的下游靶点，随着信号通路的活化其表达量也随之上调[16]。
同时，本研究发现Cystatin C也与慢性心力衰竭的发生密切相关，且随心力衰竭严重程度的增加而上调。分析其原因主要是由于Cystatin C是一种自噬调节蛋白，已有的研究[17]报道显示Cystatin C能够促进神经元细胞的自噬，从而起到保护神经系统的作用。因此在慢性心力衰竭病人中，由于病人心脏出现功能性衰退，心脏中的部分细胞出现损伤，机体需要及时清除损伤细胞，因此诱导损伤细胞发生自噬，Cystatin C作为自噬调节蛋白在这一过程中被诱导表达并参与损伤细胞的自噬过程。随着病人病情严重程度的增加，损伤细胞也随之增加，自噬过程也随之增强，最终导致Cystatin C的异常升高[18]。进一步研究结果表明Cystatin C水平升高与慢性心力衰竭病人的不良预后密切相关。分析其原因主要是由于Cystatin C参与氧化应激调节，已有研究[19]报道显示Cystatin C能够促进氧化应激形成。氧化应激过程中产生大量的氧自由基并作用于组织细胞，对组织细胞的结构和功能造成严重损伤。因此在慢性心力衰竭病人中Cystatin C水平升高会诱导氧化应激的发生，产生的氧自由基作用于心肌细胞和血管内皮细胞，造成病人不良预后发生。
本研究亦发现BNP与慢性心力衰竭的发生密切相关，随心力衰竭严重程度的增加而上调，并且与慢性心力衰竭病人的不良预后密切相关。分析其原因主要是由于BNP参与血栓形成，HEGAROVA等[20]的研究结果显示BNP水平上调会促进血栓形成。血液高凝状态与慢性心力衰竭的发生密切相关，并且是心血管疾病发病的主要危险因素。因此在慢性心力衰竭病人中BNP水平升高会促进纤维蛋白原的大量合成并分泌至血液中，纤维蛋白原在凝血酶的催化作用下形成纤维蛋白并彼此交联成网状，导致血栓形成。血栓的形成进一步加剧病人病情并且诱发不良心血管疾病的发生[21]。
本研究结果还显示，血清HE4、Cystatin C及BNP联合LVEF预测慢性心力衰竭不良预后的ROC曲线下面积为0.962，灵敏度、特异性分别为92.2%、90.7%，明显优于血清HE4、Cystatin C和BNP以及LVEF单独检测的预测价值。提示检测慢性心力衰竭病人血清HE4、Cystatin C和BNP水平可作为预测病人预后的重要生化指标。
综上所述，血清HE4、Cystatin C及BNP水平升高与慢性心力衰竭的病情严重程度密切相关，三项指标联合LVEF检测有助于预测慢性心力衰竭病人不良预后发生风险，在慢性心力衰竭病人的诊治中具有一定临床价值。
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