潘婉晴，张毅杰，魏伟峰，胡小芳
复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是妇科的常见病、疑难病，为重视流产的再发风险，我国专家建议将连续发生自然流产2次及2次以上，妊娠28周之前的胎儿丢失定义为RSA[1]。RSA病因复杂，发病机制不明，目前已知血栓前状态、免疫异常、内分泌因素、夫妻或胚胎染色体异常均可导致RSA，但仍有40%～50%的患者为不明原因的复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[2]。受快节奏的生活及不良生活习惯等影响，流产的发病率逐年上升[3]。研究显示，有RSA史的患者再次妊娠时，流产风险高达70%[4]，为患者家庭带来经济负担，更对患者的身体及心理造成极大的伤害。
尽管RSA一直是妇产科的研究热点，但目前尚缺乏科学的文献计量方法对该领域进行总结。知识图谱是一种利用可视化图谱形象展现某一领域的发展过程及核心内容的文献计量方法，其中，CiteSpace[5]和VOSviewer[6]是知识图谱常用的分析工具。Web of Science核心合集数据库的文献质量较高，基本涵盖了RSA领域高质量的研究，本研究基于Web of Science核心合集数据库，利用CiteSpace、VOSviewer等软件对2012年1月1日—2022年1月1日发表的关于RSA的文献进行可视化分析，对该领域研究现状及热点作一梳理，为学者们的下一步研究提供依据。
1.1 文献收集以Web of Science核心合集数据库为文献数据来源，检索策略为：TS=("recurrent spontaneous abortion*"OR"recurrent pregnancy loss"OR"recurrent abortion"OR"recurrent miscarriage"OR"habitual abortion")，检索的时间跨度为2012年1月1日—2022年1月1日；
限定文献类型为“Articles”or“Review”，限定语种为“English”；
索引：SCI-EXPANDED；
检索时间为2022年3月22日，共检索到3 116篇文献，其中“Articles”2 558篇，“Review”558篇。将检索到的3 116篇文献以纯文本的格式导出全记录和引用的参考文献，用CiteSpace（版本5.8.R3）对3 116篇文献数据进行去重与转化后，纳入文献3 116篇。
1.2 分析方法通过CiteSpace（版本5.8.R3）及VOSviewer（版本1.6.17）根据研究内容不同，设置不同分析参数。将VOSviewer的阈值均设置为50，通过合作者分析（Coauthorship）对国家/地区、机构合作网络图谱进行分析。在图谱中，节点大小表示研究对象的发文情况，节点越大说明发文数量越多；
各节点间连线表示研究对象之间的联系，连线越多越密，表明对外合作越多。
设置CiteSpace的Time Slicing（时间切片）为2012年1月—2022年1月，Years Per Slice设为1，提取2012—2022年中每1年研究对象的数量；
Pruning选择Pathfinder法，其他保持程序默认值，分别对本研究的作者与关键词进行网络图谱的构建，对关键词构建聚类图谱，将关系明显的关键词聚成一类以准确描绘研究的前沿重点。图谱中Q值（Modularity Q）表示网络的模块度，用于评价聚类有效性；
S值（Weighted Mean Silhouette）是图谱整体结构性能的指标，评价聚类同质性，一般认为，Q值＞0.3说明聚类有效，S值＞0.5说明聚类合理，S值＞0.7表明聚类可信度高[7]。CiteSpace软件的“Burstness（突现）”功能可以展现该领域近十年中突然大量出现的词，能有效反映此段时间内主要研究内容和主题，了解发展趋势。
通过CiteSpace软件对被引文献可视化分析，并利用Excel 2010软件统计被引文献的基本信息。在被引文献中，被引用频次多的文献通常是该领域影响力大、权威性高或研究结果可靠的文献，中心度高的被引文献是在该领域研究中具有很强中介作用的关键节点，值得深入研究。
2.1 文献来源及发文趋势统计分析纳入的3 116篇文献的年度发文量，通过Excel软件绘制折线图，见图1，除2017年发文量稍有下降外，2012—2021年发文量呈整体上升趋势。
图1 2012—2022年RSA研究文献的发表年份分布
2.2 国家/地区合作国家合作共现图直观显示了RSA研究国家及其之间的合作情况，3 116篇文献中发文量超过100篇的国家/地区包括：中国（815篇）、美国（492篇）、英国（236篇）、意大利（193篇）、伊朗（178篇）、日本（124篇）、西班牙（118篇）、德国（112篇）、土耳其（112篇）、印度（102篇）和荷兰（102篇）。该领域中心度最高的前5名国家/地区包括：美国（0.26）、英国（0.16）、意大利（0.16）、德国（0.08）和伊朗（0.07），见图2。
图2 RSA研究的国家/地区可视化图谱
2.3 机构合作在Web of Science核心合集数据库中，发文量前10的机构包括：Shanghai Jiao Tong University（上海交通大学，75篇）、Fudan University（复旦大学、67篇）、Shandong University（山东大学，68篇）、Sun Yat Sen University（中山大学，48篇）、University Warwick（华 威 大 学，37篇）、Huazhong University Science&Technology（华中科技大学，35篇）、Wuhan University（武汉大学，34篇）、ACECR（Academic Center for Education,Culture and Research，伊朗教育、文化和研究学术中心，34篇）、Tabriz University of Medical Sciences（大不里士医科大学，32篇）、Nanjing Medical University（南京医科大学，31篇）。见图3。
图3 RSA的研究机构可视化图谱
2.4 作者合作选择节点类型“Author”，得到作者合作图（图4），图中每个节点代表1名作者，节点越大，该作者发文量越多，节点间的连线代表连线两端的作者存在合作关系。节点颜色由浅到深，表明该作者发文时间由远及近。本研究中，近十年发文最多的作者是英国华威大学的Siobhan Quenby（24篇），其次是中国复旦大学妇产科医院的LI Da-Jin（李大金）发文23篇。
图4 RSA的研究作者可视化图谱
2.5 关键词关键词是文章研究内容的凝练及概括，通过对RSA研究文献的关键词进行分析可以反映2012—2022年RSA研究的热点。对纳入的3 116篇文献进行可视化分析后得到473个节点、1 999条线，隐藏文献搜索词“miscarriage”、“recurrent miscarriage”、“recurrent spontaneous abortion”，得到关键词共现。频次为100以上的关键词主要包括：expression（表达谱）、risk factor（风险因素）、natural killer cell（自然杀伤细胞）、regulatory T cell（调节性T细胞）、in vitro fertilization（体外受精）、polymorphism（多态性）、antiphospholipid syndrome（抗磷脂综合征），preeclampsia（子痫前期）和low molecular weight heparin（低分子量肝素），见表1。
表1 RSA研究高频关键词
通过LLR（Log-Likelihood Ratio）算法在关键词共现网络的基础上进行聚类分析，生成聚类图谱，见图5。图谱中Q值为0.770 6，S值为0.970 3，说明本研究聚类结果合理有效，具有可信度。对每一聚类名称及包含的关键词按频次排序，见表2。根据关键词聚类图RSA研究分为八大聚类：#0 Meta analysis（Meta分析）、#1 Treg cells（调节性T细胞）、#2 Growth（生长发育）、#3 DNA fragmentation（DNA降解）、#4 Natural killer cells（自然杀伤细胞）、#5 Aneuploidy（非 整 倍 体）、#6 Apoptosis（细 胞 凋 亡）、#7 Antiphospholipid syndrome（抗磷脂综合征）。
表2 RSA研究关键词的聚类分析结果
图5 RSA研究关键词聚类图
在关键词聚类的基础上，进一步运用CiteSpace软件的“Burstness（突现）”功能得到2012—2022年该领域17个最强突现词：lupus anticoagulant（狼疮抗凝物）、thrombosis（血栓症）、homocysteine（同型半胱氨酸）、Treg cell（调节性T细胞）、uterine NK cell（子宫NK细胞）、maternal-fetal interface（母胎界面）、live birth rate（活产率）等，见图6，其中母胎界面、免疫学标志物和活产率是近三年最受关注的研究内容。
图6 RSA研究近十年突现词时间排序
2.6 被引文献统计共被引文献的频次及中心度，发现共被引频次及中心度较高的文献集中发表于2010—2018年，说明此阶段对RSA研究深入。在共被引频次排名前5的文献中（表3），美国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）和欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）对RSA制定的临床指南是被引频次最多的文献，反映其在该领域有高度的权威性[8-10]。中心度＞0.08的共被引文献，主要涉及NK细胞[13-15]、调节性T细胞[16]对RSA患者的影响，见表4。
表3 共被引频次排名前5的文献
表4 共被引中心度＞0.08的文献
3.1 研究文献计量分析近十年复发性流产研究处于迅速发展中，在治疗方法、发病机制等方面取得显著进展。从发文量来看，除2017年发文量稍有下降外，2012—2021年发文量呈整体上升趋势，可以推测2022年该领域的研究会进一步增多。
从团队合作来看，中国与多个国家均建立了合作关系，其中与美国合作最多，与英国、德国和丹麦等国也有密切合作，虽然中国发文数量最多，但从中心度来看，美国、英国及意大利在该领域的研究更活跃。在发文量前10的机构中，7个机构来自中国，发文量最多的上海交通大学，与国内复旦大学、武汉大学等高校机构有密切合作，但与国外机构合作较少，仅与美国的杜克大学（Duke University）等有合作关系，需要进一步加强国际上的合作。
从作者发文量来看，Siobhan Quenby是该领域最高产作者，他在《LANCET》杂志上最新发表的一篇文章认为，应该对RSA的各种风险因素予以重视及管理，尤其是心理健康和产科并发症[17]。我国发文量最多的LI Da-jin（李大金）在对RSA患者外周血辅助性T细胞17（helper T cell 17，Th17细胞）/调节性T细胞（regulatory T cell，Treg细胞）的研究中发现，母体外周血中的Treg细胞百分比以及转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白细胞介素10（interleukin 10，IL-10）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）等免疫分子的变化可能是监测妊娠的指标[18]。
文献共被引结果表明，目前URSA是RSA研究的热点。在URSA治疗方面，孕激素在妊娠早期发挥着重要作用，但Coomarasamy等[16]的研究表明，在妊娠前3个月对URSA患者进行黄体酮治疗并不能显著提高活产率。此外，淋巴细胞免疫治疗（lymphocyte immune therapy，LIT）URSA也存在争议，Liu等[12]的Meta分析显示，LIT可以提高URSA患者的活产率。但2018年德国妇产科协会在关于RSA的治疗指南中指出，LIT在治疗过程中可能会导致一些并发症，如诱发自身免疫性疾病及感染，不推荐LIT作为RSA的常规治疗[19]。在全球新型冠状病毒大流行的背景下，由于缺乏该病毒对育龄期女性免疫反应的了解，也应停止LIT[20]。LIT作为URSA的一种治疗方法，需要更多高质量临床研究进一步探讨。
3.2 研究热点及趋势通过对研究的关键词及被引文献分析可以大致概括RSA研究热点和内容，反映研究趋势。在高频关键词中，RSA主要研究内容为风险因素、基因和免疫机制等；
药物治疗方面主要是低分子肝素和小剂量阿司匹林；
抗磷脂综合征和子痫前期为该领域相关疾病的研究热点。结合高频关键词及关键词聚类，可以看出，目前对URSA的发病机制研究较多，主要认为其与母胎免疫耐受失衡密切相关[21]。
母胎免疫耐受平衡的形成与以NK细胞为主的蜕膜免疫细胞、树突细胞及滋养层细胞有关。对于母体而言，来自父系的胎儿滋养细胞表达的抗原属于外来抗原，母体免疫系统攻击胚胎或胎儿进而发生流产，母胎免疫耐受机制的建立可使胚胎免遭攻击而正常生长发育，但其建立与多种免疫细胞相关，任何一种免疫细胞作用的环节出现异常，则易打破机制导致流产。研究显示，NK细胞对早期妊娠的维持有重要作用，尤其是蜕膜NK（decidual NK，dNK）细胞，活化后产生的促血管生成素（angiopoietin，ANG）及粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）等能够促进子宫内膜及胎盘血管生成和重塑，同时，其与滋养细胞表达特定人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）受体间的交互作用是保护胚胎或胎儿的重要因素[22-24]。除了NK细胞，研究者也越来越关注Treg，其能够抑制母体免疫细胞对胎儿的免疫应答，因此，Th17/Treg失衡也被部分研究者认为是流产的一种机制[25-26]。
关键词突现结果显示，2012—2015年突现lupus anticoagulant（狼疮抗凝物）、2013—2016年突现homocysteine（同型半胱氨酸）、2019—2022年突现recurrent implantation failure（反复种植失败）、proliferation（增生）、apoptosis（凋亡），2020—2022年突现uterine NK cell（子宫NK细胞）、maternal-fetal interface（母胎界面）、2021—2022年突现live birth rate（活产率），不断变化的突现关键词展现了近十年复发性流产研究热点的变化趋势，同时，活产率作为近年出现的突现词，说明对妊娠结局也越来越受重视。RSA病因复杂，除了免疫因素，解剖因素、遗传学因素、血栓前状态和内分泌因素同样是导致的RSA的常见病因，今后也应对这些病因进行更深入的研究。不断探索疗效确切又安全的治疗方法是该领域未来的研究重点。
综上所述，本研究基于CiteSpace软件及VOSviewer软件对Web of Science核心合集数据库中RSA领域的文献进行可视化分析，从年发文量、国家、机构、作者、关键词和文献共被引等方面系统分析了RSA的研究热点和前沿发展，为研究者把握RSA的发展趋势及研究方向提供参考。值得注意的是，本研究存在一定的局限性，由于仅纳入了英文文献，对于国内的相关文献未进行系统检索，因此本研究缺乏国内外该领域研究进展的对比，对此应进一步分析与研究。
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