吴伟荣, 夏忠胜, 庄燕妍, 钟英强, 钟娃
中山大学孙逸仙纪念医院消化内科(广东广州 510120)
炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因未明由异常免疫介导累及回肠、直肠、结肠的特发性肠道炎症性疾病。该病包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn′s disease，CD)。UC常见的并发症有中毒性巨结肠、结肠狭窄、肠梗阻、肠出血、肠穿孔、结肠息肉和结肠癌。而CD常见的并发症有瘘管、腹腔脓肿、肠梗阻和肛周病变，癌变者并不多见。CD相关小肠腺癌(small intestinal adenocarcinoma，SBA)比较罕见，其预后差，难以早期发现、早期诊断，目前其发病机制、诊断及治疗等尚未明确。本文将就CD相关SBA的流行病学、发病机制、诊断、治疗等方面作一综述。
小肠肿瘤是较罕见的肿瘤，在消化道肿瘤中约占3%～5%。其中SBA最多见，约30%～40%。2019年美国新发SBA人数为10 590，平均发病年龄约60岁，男性发病率(2.6/100 000)比女性(2.0/100 000)稍高[1]。SBA好发于十二指肠，占55%～82%，空肠占11%～25%，回肠占7%～17%[1-2]。
CD患者SBA的发病风险是普通人群的60倍，发病率为3/10 000[3]。在法国的一项研究中，在患有小肠型CD超过8年的患者中，SBA的发病率为50人/100 000人年[4]。在丹麦的一项报告中，随访了241 620人年，发现了23例CD相关SBA，根据9人/100 000人年的发病率，标准化发病率(standardized incidence ratio，SIR)为14[5]。其平均发病年龄约48岁，比非CD相关SBA的诊断年龄要早20～25岁，发病部位主要是远端空肠和回肠[3]。预后比非CD相关SBA差，5年生存率是3.7%，非CD相关SBA是20%～22%[1]。
1956年Ginzburg报道了第一例CD相关SBA[6]。此后在国外有零星报道，2014年 Cahill等[3]对文献进行汇总发现CD相关SBA共220例。CD相关的SBA在我国并不多见。2008年上海交通大学医学院附属瑞金医院对513例IBD患者进行汇总分析，UC癌变发生率为1.65%(4/242)，271例CD患者无癌变[7]。在2017年，南昌大学第三附属医院报道1例CD相关性空肠中分化腺癌[8]。香港学者对2 621例IBD患者进行汇总分析，发现1 018例CD患者中出现25例肿瘤患者，其中6例为结直肠癌，1 603例UC患者中发现63例肿瘤患者，其中13例为结直肠癌，但未发现其中有小肠癌的患者[9]。
CD相关SBA可能的危险因素有[3]：(1)病程长。在法国，CD患者中小肠癌变的10年和25年的累积风险分别为0.2%和2.2%[10]；
(2)病变位于空肠或回肠末段；
(3)狭窄型或穿透型CD；
(4)伴瘘管病变；
(5)男性患者；
(6)石棉等职业暴露；
(7)曾行小肠狭窄成形术(strictureplasty)。狭窄成形术是一种有效的外科手术方式，旨在不广泛切除肠管的情况下解除肠梗阻。1991年Ribeiro等[11]报道了3例狭窄成形术后发生SBA。1996年Marchetti等[12]报道了第1例在狭窄成形术术后7年，在手术部位发生了SBA病例。然而，在一项关于小肠CD患者接受367次狭窄成形术的的队列研究中，在中位随访2.5年期间，没有患者出现SBA[13]。总之，狭窄成形术所致SBA的风险仍不清楚[14]；
(8)激素、6-巯基嘌呤和抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制剂等药物治疗[3,15-17]。
现有的数据表明，至少有1/2的CD相关SBA发展过程为存在炎症-异型增生-腺癌序列改变[18]，均存在k-ras、p53和错配修复蛋白等基因突变[18-19]。
CD相关SBA的病理特点为在癌灶邻近有化生、腺瘤和上皮异型增生，但至今仍无针对CD伴异型增生进展为SBA的大规模研究。在日本，60%CD相关SBA为管状腺癌，40%为分化程度低的腺癌或黏液腺癌[20]。与腺性或髓质性肿瘤相比，弥漫性、混合性和实性非髓质性肿瘤预后较差。
CD相关SBA以非肠道表型标记物(胃标记物MUC5AC和胰胆管标记物CK7)或混合表型占优势[21]。MUC5AC和CK7代谢标记物主要表现在肿瘤中，分别存在于52%和44%的肿瘤中，而多达67%的肿瘤至少显示两个标记中的一个和29%这两个标记[22]。CD相关SBA中17%的样本中MUC6(MUC6是幽门和Brunner腺体的特定标记物)的表达显著降低[22]。原发性SBA以肠道表型标记物(CDX2、MUC2、CK20或CD10)为主，CDX2、CK20和MUC2这3种肠道标记物分别在56%、54%和54%的肿瘤中表达，其中79%的病例至少显示其中一个标记[22]。个别肠道标志物(尤其是CDX2和MUC2)提示患者预后较好、生存率较高，而胃、胰胆管标志物则提示预后较差[21]，尤其是CK7的高表达对CD相关SBA的预后有重大影响，在CK7高表达的肿瘤中发现肿瘤分化程度低、高级别肿瘤出芽(tumor budding)、肿瘤侵袭转移能力增强[22]。
IBD相关结直肠癌的特点是微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)[23-25]，相比之下，目前CD相关SBA与MSI的关系仍不甚清楚。在意大利的一项研究中，47例CD相关SBA样本中，15例肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)密度较高，仅8例存在错配修复基因(mismatch repair，MMR)缺陷，其中7例MLH1(mutL homolog 1)/PMS2(PMS1 homolog 2)缺失，1例MSH6(mutS homolog 6)缺失[26]。在丹麦的一项回顾性研究中，14 例CD相关SBA样本中发现，所有样本MSH2和MSH6的表达是正常的，2例MLH1/PMS2缺失[5]。
有研究发现13%的IBD相关肠腺癌具有IDH1 R132C突变，而与IBD无关的肠腺癌中没有发现IDH1突变[27]。此突变首先在胶质瘤中被发现，最近被证明在髓系肿瘤、软骨肿瘤、梭形细胞血管瘤等肿瘤中存在IDH1突变[27]。IDH1突变型肠腺癌累及小肠和结肠，见于CD和UC[27]。IDH1突变的肠腺癌有其独特的病理学改变，表现为低分化小肠腺上皮异型增生以及激活KRAS突变[27]。
根据临床症状对CD相关SBA进行诊断是相当困难的。CD相关SBA的主要症状为肠梗阻，也可表现为消化道出血、瘘管或穿孔。该病临床表现无特征性，难以区分是CD恶化还是CD相关SBA，至少一半的CD相关SBA在手术后才被确诊，早期诊断存在困难，甚至需要重新手术才能确保切除范围充足。经药物治疗后无明显效果者或突然出现严重症状的患者，要警惕CD相关SBA的可能[3,28]。
CT、MR、结肠镜、胶囊内镜与小肠镜相结合可以提高小肠肿瘤的早期诊断率。CTE、MRE中表现为小肠肿块、狭窄、不规则肠壁增厚(肠壁厚度超过3 mm提示炎症或缺血，肠壁厚度超过10 mm提示肿瘤)或远处转移[28]。内镜检查在IBD的诊断、治疗和管理中起着不可替代的作用，还是评价IBD疾病活动和黏膜愈合的关键工具[29-34]。随着内镜技术的进步，胶囊内镜和小肠镜等检查扩大了内镜检查在IBD中的作用。胶囊内镜于2001年首次应用于胃肠道检查中，它利用不可吸收、一次性的无线胶囊来对整个胃肠道进行检查，现已发展成为一种安全、有效的无创胃肠道检查技术，胶囊内镜的无创性是其一大优势，而且检测早期黏膜病变的能力比CT、MR等影像学检查具有更高的灵敏性。但其仅可用于非梗阻性SBA的检查，不适用于明确梗阻或疑似梗阻的患者，因为在接受胶囊内镜检查的患者中，1%～2%的患者出现了胶囊内镜的滞留[31-32]。虽然胶囊内镜不能进行活检或治疗，但它可以检查整个小肠，并指导小肠镜的检查[35-36]。小肠镜经口与经肛门入路相结合可以提高整个小肠的检查率，对于可疑的SBA患者，通过小肠镜进行病理活检，并对病变部位进行标记，指导进一步手术治疗[36-38]。1991年已有学者建议在狭窄成形术术中对可疑区域进行针对性的活检，以减少外科医生在对长期CD进行狭窄成形术时可能将异型增生及原位癌留在手术区域的风险[12]。有学者在进行狭窄成形术时对13例CD患者进行活检，发现1例肉眼不可见的SBA，在3周后行小肠切除术和淋巴切除术，研究报道时还没有复发[13]。但由于狭窄成形术部位的SBA数量较少，在2018年欧洲克罗恩病和溃疡性结肠炎手术共识中并不建议在进行狭窄成形术进行冰冻活检[39]。
治疗方案的选择应权衡利弊，考虑如下几点：(1)CD的活动度、严重程度；
(2)所选用药物的风险；
(3)肿瘤的分化程度以及复发的风险。
5.1 小肠腺癌 对于Ⅰ～Ⅲ期肿瘤局限可切除的患者，可行手术切除以及淋巴结清扫[1]。
所有Ⅰ期肿瘤和高频度微卫星不稳定(microsatellite instability-high，MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficiency，dMMR)的Ⅱ期肿瘤术后可仅观察而不化疗[1]。对微卫星稳定(microsatellite stability，MSS)或错配修复功能完整(proficiency of mismatch repair，pMMR)且具有高危因素(T4期、切缘阳性、清扫淋巴结较少：十二指肠<5个或空肠/回肠<8个、肿瘤穿孔)的Ⅱ期患者，可观察或使用FOLFOX、卡培他滨加奥沙利铂(CAPEOX)、5-FU/LV或卡培他滨辅助化疗[1]。对Ⅲ期患者可给予FOLFOX、CAPEOX、5-FU/LV或卡培他滨辅助治疗6个月[1]。
对于Ⅰ～Ⅲ期肿瘤不可切除者，新辅助化疗可能有助于将不能切除的SBA转化为可切除的[1]。Ⅳ期SBA以姑息性化疗为主。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐3种一线化疗方案：FOLFOX、CAPEOX或FOLFOXIRI[1]。
5.2 CD 在治疗SBA的同时还要兼顾基础疾病CD的治疗。目前研究发现治疗CD的药物中可能诱发肿瘤的有：糖皮质激素、硫嘌呤类药物、抗TNF-α制剂、整合素拮抗剂等[40]。多项研究表明，长期使用糖皮质激素可能会引起非黑素瘤皮肤癌(non-melanoma skin cancer，NMSC)、乳腺癌及淋巴瘤等[41]，糖皮质激素诱发肿瘤的机制可能与诱导抗凋亡和肿瘤细胞的免疫监测降低有关[40]。硫嘌呤类药物由于干扰DNA的合成和修复，促进癌变，还抑制对癌细胞的免疫监测[40]，可能增加NMSC、淋巴瘤及泌尿系统肿瘤的发病风险[41]。抗TNF-α制剂通过结合TNF-α并抑制与受体结合，减少TNF-α的过度表达，引起免疫抑制，增加感染以及黑色素瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤风险[42-43]。早期整合素拮抗剂那他珠单抗(natalizumab)由于增加了进行性多灶性白质脑病(fatal progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)的风险，随后退出市场。新型整合素拮抗剂维多丽珠单抗(vedolizumab)是一种人源化的IgG1型单克隆抗体，2014年被EMA和FDA批准用于治疗中到重度UC和CD，2020年被我国国家药品监督管理局批准上市。其通过选择性靶向α4β7整合素，阻断α4β7整合素与MAdCAM-1之间的相互作用，抑制T细胞活化，阻止T细胞从血管向肠道黏附、迁移，从而发挥减轻炎症反应的作用[40,42,44]。一项回顾性研究发现，1 087例使用维多丽珠单抗的IBD患者，1例患者出现皮肤鳞癌，1例患者出现结直肠癌[45]。但在另一项研究中发现IBD老年患者在恶性肿瘤(不包括NMSC)风险上，使用维多丽珠单抗与使用5-氨基水杨酸的患者发病率相似(分别为17.6/1 000人年和15.6/1 000人年)，长期使用糖皮质激素的IBD老年患者发病率更高(42.6/1 000人年)；
而在NMSC发病风险上，使用维多丽珠单抗与长期使用糖皮质激素的患者发病率相似(分别为36.3/1 000人年和39.0/1 000人年)，使用5-氨基水杨酸(5-ASA)的患者发病率要低得多(4.6/1 000人年)[41]。
目前暂未发现致癌作用的药物有5-ASA、沙利度胺、抗IL-12/IL-23制剂[40]。5-ASA不会增加恶性肿瘤的风险，主要作用于结肠炎性黏膜，与肠壁结缔组织结合后，较长时间停留在肠壁组织中起到抗炎和免疫抑制作用，清除氧自由基，通过多种机制抑制前列腺素以及炎症介质白三烯合成，发挥抗炎和抗瘤作用。治疗剂量的5-ASA使IBD患者大肠肿瘤风险降低了40%～45%，其适用于UC患儿以及结肠型、回肠型、回结肠型CD，但对小肠型CD疗效欠佳或无效[42]。而在香港一项研究中发现IBD患者中使用5-ASA与降低癌症风险无关[46]。沙利度胺具有抑制肿瘤生成及预防肿瘤转移的作用。可能的机制如下：(1)加速降解TNF-α mRNA、结合具有抗TNF-α活性的α1-酸性糖蛋白、抑制TNF-α基因的激活以及抑制受刺激的单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞产生TNF-α[40,47]；
(2)降低核因子-κB(NF-κB)的结合活性[40,47]；
(3)抑制单核细胞产生白细胞介素(IL)-12，促进IL-2的合成，并抑制IL-6；
(4)抑制bFGF和VEGF诱导的血管生成[40,47]。乌司奴单抗(ustekinumab)阻断IL-12和IL-23的p40亚单位，起效快、持续时间长、安全性高，免疫原性低。从治疗银屑病的研究推断，乌司奴单抗较少引起恶性肿瘤，是比较安全的药物[40,42,44]。Honap等[48]汇总了18项乌司奴单抗治疗炎症性肠病的研究，2 977例IBD患者中共报告了8例肿瘤，认为其中5例与慢性胃肠道炎症有关，而另外3例是在乌司奴单抗使用前或使用后不久即被诊断出来，不太可能与乌司奴单抗有关。
本病预后极差，5年生存率是3.7%。性别、年龄、术后化疗与否,以及肿瘤的生长部位对预后影响不大，而根治性手术、浸润深度局限于黏膜或黏膜下层者、分化良好的病理类型和淋巴结及远处转移阴性者预后较好[3]。
CD相关SBA是临床少见的疾病，其预后差，难以早期发现、早期诊断，目前国内外尚无明确的CD相关SBA诊疗指南，且对于CD相关SBA中CD的维持治疗可选择药物较少。因此，未来需要继续研究其病变机制，寻找更有效的诊断手段及治疗靶点，相信在不久的将来，CD相关SBA的诊治将不再是难点。
利益相关声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献说明：吴伟荣：收集文献，起草论文。夏忠胜：指导论文撰写。庄燕妍：收集文献。钟英强：对论文的知识性内容作批评式审阅。钟娃：指导论文撰写。
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