汪 晶，陈东阳，张砾丹，张加敏，熊艺颖，张晓兵，张红宾△
(重庆医科大学附属第一医院：1.血液内科;2.微生物室 400016)
血液恶性肿瘤患者因化疗引起免疫功能低下、粒细胞缺乏、胃肠黏膜屏障破坏、中心静脉置管等，导致血流性感染发生率增高，陈少桢等[1]研究报道血液恶性肿瘤血培养检出率高达23.4%，因血流感染导致的死亡率可高达37%～38%[2-3]，合并多脏器功能衰竭的患者病死率甚至高达87%[4],早期识别血流性感染并对其进行针对性抗感染治疗对患者预后至关重要。血培养是血流感染的诊断金标准，但其培养周期长，阳性率低，而血液恶性肿瘤患者因免疫缺陷导致血流感染极易早期加重，甚至其早期死亡率可高达19.5%[5]，故临床医师需依赖快速的较特异的感染生物学指标指导早期抗生素的使用。目前国内外大量研究证实降钙素原(procalcitonin,PCT)在血流性感染中有较好的诊断效能[6-8]，除可用于血流感染的早期监测外，在鉴别革兰阳性(G+)与革兰阴性(G-)菌血流感染中亦有一定参考价值[9-10]，但由于血液恶性肿瘤患者的特殊性，尤其在合并粒细胞减少时，PCT的临床诊断价值是否有所不同，目前相关的研究较少，本研究旨在分析PCT在血液恶性肿瘤合并血流感染患者中的诊断价值及影响因素，为临床评估恶性血液肿瘤合并血流感染提供早期的实验室数据。
1.1 一般资料
本研究纳入2013年1月至2020年8月本院血液内科住院的血液恶性肿瘤合并血流感染患者270例，纳入的所有患者均符合2017年世界卫生组织(WHO)修订的《淋巴造血系统肿瘤分类及其诊断标准解读》及《美国感染性疾病协会关于血液恶性肿瘤和血流感染的诊断标准》。根据WHO年龄分组，<60岁为青中年组，≥60岁为老年组。根据中性粒细胞绝对值分为粒细胞正常组、粒细胞减少组、粒细胞缺乏组，具体标准如下：中性粒细胞绝对值>2.0×109/L为粒细胞正常，中性粒细胞绝对值在(0.5～2.0)×109/L为粒细胞减少，中性粒细胞绝对值<0.5×109/L为粒细胞缺乏。休克血压：收缩压小于90 mm Hg。
1.2 方法
记录患者的年龄、疾病类型、性别、是否化疗、中性粒细胞数目、临床症状，同时记录外周血血培养的具体菌种，血培养测定采用法国生物梅里埃全自动血液培养检测仪及配套试剂。送检血培养同一天送检PCT，PCT检测试剂购自瑞士罗氏诊断试剂公司，检测仪器为罗氏E170( 电化学发光定量法)。仪器操作均严格按照标准化操作程序进行。
1.3 统计学处理
采用 SPSS25.0软件分析数据，本研究计量资料为非正态分布，计量资料采用中位数和四分位间距[M(P25,P75)]表示，使用非参数检验进行统计，组间两两比较采用非参数检验的Mann-Whitney检验，多组间比较采用非参数检验的Kruskal-Wallis检验，同时对单因素分析差异有统计学意义的自变量采用多元线性回归做多因素分析，单个自变量为分类变量且水平大于2时需设置哑变量转换。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线法确定灵敏度、特异度、最佳临界值(cut-off值)，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 患者主要临床特征
血液恶性肿瘤合并血流感染患者270例，男女比例为1.3∶1.0，以小于60岁患者居多(n=203)，同时白血病患者占71%(n=192)，76%患者行化疗(n=206)，80%患者为粒细胞缺乏(n=217)，同时血流感染中菌种仍以G-菌为主(n=155)，其中肠杆菌科的大肠埃希菌仍为血液科血流感染发生率最高的G-菌，其次为肺炎克雷伯菌，G+菌中以葡萄球菌为首，其次为链球菌。血流感染时临床症状上均有发热，伴休克血压患者占比5%。见表1。
表1 患者的主要临床特征
2.2 单因素分析
在血液恶性肿瘤合并血流感染患者中，中位PCT值在不同性别、中性粒细胞数目、疾病类型中差异无统计学意义(P>0.05)，中位PCT值在不同年龄、菌种临床症状及是否化疗中比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。
表2 PCT水平在不同年龄、性别、菌种、中性粒细胞、临床症状、疾病类型是否化疗中的比较[M(P25,P75)，ng/mL]
2.3 多因素分析
对单因素分析中差异有统计学意义的年龄、化疗、菌种及临床症状进一步用多元线性回归行多因素分析，对自变量为分类变量且水平大于2的菌种和临床症状需先行哑变量转换，菌种以G-菌为参照组设置哑变量，症状以伴休克血压为参照组设置哑变量，结果显示不同菌种、临床症状对PCT水平有显著独立影响，且均为负向影响，G-菌对比真菌及G+菌更容易引起PCT增高(P=0.049、0.020)，发热伴休克血压患者的PCT值显著高于单一发热及发热伴寒颤的患者(P<0.001、P<0.001)，而年龄、是否化疗与PCT水平无明显相关性(P=0.052、0.662)。见表3。
2.4 PCT在不同菌种、中性粒细胞数目中的诊断效能评价
PCT在不同菌种中的ROC AUC显示G-菌(AUC=0.64，P<0.001)，真菌(AUC=0.56，P=0.38)，G+菌(AUC=0.5)，PCT在G-菌中的诊断效能优于真菌和G+菌。在G-菌组中PCT临界值为0.165 ng/mL时，灵敏度为76.00%，特异度为44.6%，在真菌组临界值为0.065 ng/mL，灵敏度为30.4%，特异度为84.8%。PCT在不同粒细胞数分组中的ROC AUC显示，中性粒细胞数目>2×109/L(AUC=0.56，P=0.20)，中性粒细胞数在(0.5～2.0)×109/L(AUC=0.58，P=0.33)，中性粒细胞<0.5×109/L(AUC=0.5)，组间比较无统计学差异。在中性粒细胞数目>2×109/L组中PCT临界值为1.65 ng/mL时，灵敏度为39.5%，特异度为76.5%，在中性粒细胞数在(0.5～2.0)×109/L组中PCT临界值为0.065 ng/mL时，灵敏度为33.3%，特异度为91.7%。见表4、图1。
表3 PCT水平与年龄、化疗、菌种、临床症状的相关性分析
表4 PCT在不同菌种、中性粒细胞数中的诊断效能评价
A:不同菌种；
B：不同中性粒细胞数。
PCT为降钙素的前体，是由甲状腺C细胞产生的无激素活性的糖蛋白，同时有研究表明PCT还存在于单个核细胞、T细胞、B细胞和粒细胞，脂多糖(LPS)及其他多种前炎症因子能促进PCT mRNA表达[11]。在正常生理情况下，血浆PCT水平低于0.05 ng/mL，细菌感染时水平会增高，2001年国际脓毒症会议已将PCT作为脓毒症的诊断指标之一[12-13]。但目前PCT对血液恶性肿瘤合并血流感染的研究尚不多见，尤其在合并粒细胞减少中的研究较少，因此本研究主要探讨PCT在血液恶性肿瘤合并血流感染中的临床应用。
本研究单因素分析结果显示，血液恶性肿瘤合并血流感染患者中不同疾病、性别、粒细胞数目均对PCT值无显著的影响。在是否化疗、不同年龄中比较显示未行化疗、>60岁的患者PCT值更高，分析考虑未行化疗和老年患者白细胞数相对更高，已知PCT还存在于白细胞中，可能白细胞高增加了PCT的生成。单因素组间分析还显示不同菌种、不同临床症状的患者PCT水平存在差异。
进一步对单因素分析有意义的年龄、是否化疗、菌种、临床症状多个自变量采用多元线性回归模型分析，结果显示在单因素分析中有意义的是否化疗、年龄与PCT无明显相关性，CARNINO等[14]的研究显示PCT在化疗后中性粒细胞减少的感染患者中不受年龄、治疗方案的影响，本研究支持此项结论。多因素分析仍然显示不同菌种、临床症状与PCT水平存在显著独立相关，G-菌对比真菌及G+菌更易引起PCT值的增高，这一结果与前期多项相关研究[15-16]的报道相符，原因可能为G-菌分泌内毒素和细胞因子抑制PCT分解成降钙素，使大量PCT入血导致[17]。同时研究分析显示发热伴休克血压患者PCT值较单一发热、发热伴寒战患者显著增高(中位PCT 9.79 ng/mL，P<0.001)，高水平的PCT值仍能反映感染的严重程度，国内有研究表明在急性白血病合并血流感染时感染性休克的发生率随着PCT水平增高而逐渐增高，PCT水平的增高与感染的严重程度呈正相关[18]，且PCT≥10 ng/mL感染性休克发生率达最大值，与本研究结果一致，需要临床医生高度重视警惕。
在诊断效能分析方面，G-菌PCT的AUC最大(AUC=0.64)，对比真菌、G+菌差异有统计学意义(P<0.001)，PCT在G-菌中诊断效能最优。本研究根据中性粒细胞数目进行分组，结果显示各组AUC值相近且差异无统计学意义(P>0.05)，似乎中性粒细胞数目并未影响PCT的AUC值，但该研究中不同中性粒细胞数目组中的样本量差异较大，且未进行不同中性粒细胞数的界限值分组对比，可能影响分析结果。该研究还显示不同的菌种、不同中性粒细胞数目的ROC AUC均不高(AUC值最大为G-菌组的0.64)，我们已知白细胞是PCT生产的重要来源之一，由白细胞释放的炎症细胞因子促使实质细胞产生PCT，本研究中86%患者为中性粒细胞缺乏和中性粒细胞减少，所以分析考虑粒细胞减少影响PCT的产生，从而降低PCT的诊断效能。HOEBOER等[19]的1项系统性回顾和meta分析显示免疫缺陷或者中性粒细胞减少会使ROC AUC减少(AUC=0.71)，另一项研究也显示在中性粒细胞减少伴发热菌血症组的ROC AUC(AUC=0.624)比非粒细胞减少伴发热菌血症组(AUC=0.757)更低[20]，均与本研究结果相符，同时由于本研究中80%患者为严重中性粒细胞减少(<0.5×109/L)，导致该研究中整体的ROC AUC值较前期研究中的ROC AUC值更进一步降低。在前期的2项研究中还提示在中性粒细胞减少或者免疫缺陷中PCT的灵敏度降低[19-20]，另外SVAIDI等[21]研究也证实严重中性粒细胞减少会降低PCT的灵敏度及特异度，本研究也显示由于大部分患者中性粒细胞严重减少，导致各组的灵敏度均较低。为了获得更好的灵敏度及特异度，本研究中的cut-off值更进一步降低，大部分分组中的cut-off值均低于前期2项研究[21-22]中的数值(cut-off值为0.5 ng/mL)，MIKULA等[22]研究也表示免疫缺陷患者脓毒血症时下调PCT水平的阈值可以获得更好的灵敏度和特异度，本研究也支持这一发现。
综上所述，在血液恶性肿瘤合并血流感染患者中，G-菌、发热伴休克血压患者的PCT水平显著升高，同时PCT在G-菌感染中的诊断效能最优，可能受中性粒细胞数减少的影响，PCT在血液恶性肿瘤合并血流感染患者中的总体诊断效能有一定下降。
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