张忠晓，张红，陈德才*
1南阳市第一人民医院血管外科，南阳 473000；
2郑州市第七人民医院血管外科，郑州 450016
冠心病和肺癌均是临床常见多发病，是造成人类死亡的两大主要原因［1］。由于冠心病和肺癌均与吸烟等致病因素有关，因此，2种疾病同时发生的概率并不少见。据相关临床调查研究显示［2］，约10%的肺癌患者同时伴有冠心病。目前，冠心病合并肺癌患者的治疗方式尚无统一标准，参考既往临床经验［3］，手术仍为治疗冠心病合并肺癌最有效的手段，但在行肺部外科手术之前，需先解决心肌缺血问题，会推迟肺部手术时间，增加肿瘤扩散、转移风险，且先行冠状动脉旁路移植术再行肺癌切除术，会导致二次麻醉及创伤，多数患者无法接受。肺癌切除术常在冠状动脉旁路移植术后1个月进行，增加了肿瘤转移风险。同时，冠状动脉旁路移植术后需进行抗血小板治疗，会增加肺癌切除术术中的出血风险，造成止血困难［4］。而同期冠状动脉旁路移植术联合肺癌切除术可一次性治疗心脏和肺部疾病，达到早期治疗目的，减轻患者创伤，从而缩短住院时间，缩减医疗费用，改善预后。目前此方法已成为冠心病合并肺癌患者的主要治疗手段。手术虽然能清除病灶、缓解患者的基本临床症状，但由于受多种因素影响，术后患者仍然存在转移复发风险，是导致预后不佳的主要原因。因此，术前仍需要进行有效的化疗。顺铂类药物是目前肺癌化疗的主流药物，对肿瘤细胞有强效的杀伤力；
多西他赛是新一代抗微管药物，具有稳定微管和对抗解聚的作用，通过妨碍有丝分裂间期细胞的功能，达到抗肿瘤的作用，近年来在非小细胞肺癌治疗中展现出良好的应用效果［5-6］。相关临床研究表明［7］，化疗联合用药效果较单纯用药更优。基于此，本研究对冠心病合并肺癌患者给予多西他赛+顺铂化疗联合同期手术治疗，并探究其临床治疗。现报道如下。
1.1 一般资料
选取2017年2月～2019年2月本院收治的冠心病合并肺癌患者108例作为研究对象。依据入院单双号分为观察组和对照组，每组54例。观察组：男性41例，女性13例；
年龄39～70岁，平均年龄（54.53±7.89）岁；
肿瘤转移（tumor node metastasis，TNM）分期［8］：Ⅰ期32例，Ⅱ期22例；
病理分型依据世界卫生组织（WHO）肺肿瘤组织学分型标准判定［9］：鳞癌23例，腺癌21例，鳞腺癌10例。对照组：男性45例，女性9例；
年龄42～68岁，平均年龄（55.09±6.59）岁；
TNM分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期26例；
病理分型：鳞癌27例，腺癌17例，鳞腺癌10例。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。研究对象或家属知情并签署知情同意书。
纳入标准：①依据《临床冠心病诊断与治疗指南》［10］确诊为冠心病，并达到心肌梗死的严重程度，需要进行手术治疗者；
依据《2015年肺癌诊疗指南：共识和争议》［11］确诊为肺癌者。②年龄在18周岁以上，70周岁以下者。③TNM分期Ⅰ～Ⅱ期者。④预计生存期在6个月以上者。⑤均符合同期冠状动脉旁路移植术联合肺癌切除术手术指征者。
排除标准：①对研究药物过敏者。②心、肝、肾等重要脏器功能严重障碍者。③全身性免疫系统疾病者。④身体不耐受或依从性差，中途退出研究者。
1.2 治疗方法
对照组进行同期冠状动脉旁路移植术联合肺癌切除术：患者取仰卧位，取咪达唑仑注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20031037，规格2ml∶2mg）0.04mg/kg、枸橼酸芬太尼注射液［江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20113508，规格2ml∶0.1mg（以芬太尼计）］4.0pg/kg、丙泊酚乳状注射液（西安力邦制药有限公司，国药准字H20123318，规格50ml∶1.0g）2.0mg/kg、注射用维库溴铵（海南斯达制药有限公司，国药准字H20065177，规格4mg） 0.1mg/kg进行全身麻醉，双腔气管插管呼吸机辅助呼吸，并密切监测患者血流动力学情况。依据患者实际情况选择非体外循环下不停跳冠状动脉旁路移植术，移植前进行全身肝素化，切开心包并悬吊。固定靶血管，切开后植入分流栓，血管吻合采用侧-侧吻合或端-侧吻合。术中以瞬时血流测量仪监测血管流量及搏动指数，直至满意。搭桥完成后静脉注射硫酸鱼精蛋白注射液（上海上药第一生化药业有限公司，国药准字H31020515，规格5ml∶50mg）5～8mg/（kg·d）中和肝素，行心包开窗，并间断缝合心包上部，以保护桥血管。待患者循环稳定后同期行肺叶切除术，视患者情况行全部或部分淋巴结清扫，切除组织常规送病理检查，放置胸腔、纵隔、心包引流管，逐层关闭手术切口，术后常规应用抗菌药物及抗血小板药物等常规药物治疗。
观察组在同期冠状动脉旁路移植术联合肺癌切除术基础上给予多西他赛+顺铂化疗：先静脉滴注多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543，规格0.5ml∶20mg）75mg/m2，滴注时间30min；
顺铂注射液（南京制药厂有限公司，国药准字H20030675，规格20ml∶20mg）25mg/m2，于多西他赛注射液完成滴注后30min使用，第1～3天给药。21天为1个治疗周期，所有患者均用药2个周期［12］。
1.3 观察指标
（1）肿瘤标记物及T淋巴细胞亚群：分别于治疗前及术后1周，采集所有患者的晨静脉血4ml，采用DT5-3低速台式离心机（河北医众医疗器械有限公司），以2500r/min离心10min后，分离血清置于-80℃条件下保存备测。采用KZ4-GC-2012放射免疫分析仪［克勒格瓦尼（上海）分析仪器有限公司］测定鳞癌相关抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC）、 癌 胚 抗 原（carcinoembryonic antigen ，CEA）和细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平；
采用 FACSCalibur流式细胞仪（赛默飞世尔公司）测定CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+值。（2）临床疾病控制率：依据实体瘤疗效评价标准［13］：①完全缓解：治疗后肿瘤病灶完全消失并维持4周。②部分缓解：肿瘤体积缩小≥50%并维持4周。③疾病稳定：肿瘤病灶体积缩小不足50%或扩大不足25%。④疾病进展：治疗后至少1个病灶，双径乘积或单径可测时，单径增大25%以上，或出现新病灶。临床疾病控制率（%）=（完全缓解病例数+部分缓解病例数）/总病例数×100%。（3）生存率：术后随访3年，随访截止时间为2022年2月28日，记录两组患者6个月、1年和3年的生存情况，并计算生存率。（4）不良反应：统计两组患者术后不良反应发生情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS22.0 软件进行数据统计学分析。计量资料以x±s表示，采用t检验；
计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为具有统计学差异。
2.1 治疗前后两组患者肿瘤标记物水平比较
治疗前，两组患者SCC、CEA和CYFRA21-1比较无统计学差异（P＞0.05）；
治疗后，两组患者SCC、CEA和CYFRA21-1均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表1。
表1 两组患者肿瘤标记物水平比较 n=54， x±s，ng/ml
表1 两组患者肿瘤标记物水平比较 n=54， x±s，ng/ml
与同组治疗前比较，a：P＜0.05；
与对照组比较，b：P＜0.05
SCC CEA CYFRA21-1治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 18.86±2.52 11.61±2.21a 48.86±7.32 21.82±5.24a 29.76±5.46 17.86±2.32a观察组 18.33±2.75 7.13±1.83ab 48.64±6.55 17.17±3.36ab 29.84±4.51 11.41±2.27ab t值 1.044 11.473 0.164 5.489 0.083 14.603 P值 0.299 0.000 0.870 0.000 0.934 0.000组别
2.2 治疗前后两组患者T淋巴细胞亚群比较
治疗前，两组患者T淋巴细胞亚群水平比较无统计学差异（P＞0.05）；
治疗后，两组患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均降低，观察组高于对照组（P＜0.05）。见表 2。
表2 两组患者T淋巴细胞亚群比较 n=54， x±s
表2 两组患者T淋巴细胞亚群比较 n=54， x±s
与同组治疗前比较，a：P＜0.05；
与对照组比较，b：P＜0.05
CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 56.93±5.34 35.27±7.55a34.22±4.65 24.61±4.68a25.46±4.4626.09±3.88 1.34±0.35 0.94±0.22a观察组 57.51±5.26 44.39±5.34ab34.54±4.63 30.54±4.75ab25.37±3.2826.64±3.62 1.36±0.38 1.15±0.21ab t值 0.569 7.247 0.358 6.534 0.119 0.762 0.284 5.074 P值 0.571 0.000 0.721 0.000 0.905 0.448 0.777 0.000组别
2.3 两组患者疾病控制率比较
治疗后，观察组患者的疾病控制率（79.63%）高于对照组（61.11%，P＜0.05）。见表3。
表3 两组患者疾病控制率比较 n=54，n（%）
2.4 两组患者生存率比较
观察组术后6个月、1年和3年生存率均高于对照组（P＜0.05）。见表4。
表4 两组患者生存率比较 n=54，n（%）
2.5 两组患者不良反应发生情况比较
观察组术后出现恶心3例、呕吐2例、骨髓抑制1例、皮疹1例，对照组术后出现肺部感染3例。两组患者整体不良反应情况比较轻微，对症处理后均缓解，且两组均未出现明显不良心血管事件。不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。见表5。
表5 两组患者不良反应发生情况比较 n=54，n（%）
近年来，随着我国社会经济的快速发展，居民生活水平显著提升，人们的饮食结构及生活方式发生了转变，导致冠心病合并肺癌发病率逐年增加［14］。少数严重冠心病合并肺癌患者会在肺癌手术前行经
皮冠状动脉介入治疗，部分患者会在肺癌术后择期行经皮冠状动脉介入术，但考虑到无论是经皮冠状动脉介入治疗还是冠状动脉搭桥手术，都会推迟接受肺部手术的时间，增加肿瘤细胞的扩散、转移风险，临床医生通常会建议同期行冠心病治疗［15］。而手术治疗虽然可以延缓病情，改善临床体征，但术后仍存在肿瘤转移复发风险，导致不良预后［16］。相关研究提示［17］，在手术治疗基础上联合化疗治疗，可以改善患者的预后。多西他赛+顺铂是一种新型联合化疗方案，目前已在肺癌治疗中展现出较好的临床疗效。曾宗鼎等［18］对晚期非小细胞肺癌采用多西他赛+顺铂治疗，发现其疗效较吉西他滨+顺铂提高，且不良反应较少。张居卫等［19］研究提示，多西他赛+顺铂治疗老年晚期非小细胞肺癌患者，其临床疗效提高，血清肿瘤标志物水平降低，免疫功能增强。李玲等［20］也证实了上述结论。而多西他赛+顺铂在冠心病合并肺癌患者中的应用效果研究报道较少，因此，本研究对冠心病合并肺癌患者在同期手术治疗基础上联合多西他赛+顺铂化疗。
SCC是一种特异性较高的肿瘤标记物，通常参与肿瘤的生长，在临床上主要用于鳞癌的早期诊断；
CEA是一种光谱型肿瘤标记物，常用于肺癌疗效、疾病进展、预后等监控；
CYFRA21-1是非小细胞肺癌的敏感指标，对于鳞癌的早期诊断、疗效评估、预后监测等具有重要的意义。以上3种肿瘤标记物均与肺癌的疾病进展密切相关。本研究结果显示，术后观察组的SCC、CEA、CYFRA21-1水平低于对照组，提示在同期手术治疗基础上应用多西他赛+顺铂化疗能够有效改善肿瘤标记物水平，说明其对病情的缓解效果较好，这与李良等［12］研究结果相符。分析原因，多西他赛属于紫杉醇类的新一代抗肿瘤药物，主要通过增强微管蛋白聚合、抑制微管蛋白解聚作用形成稳定的微管束，从而对肿瘤细胞的有丝分裂产生抑制作用，其停留时间更长，抑制作用强于紫杉醇，且与顺铂不会产生交叉耐药，故二者联用可起到协同增效作用，可有效降低肿瘤标记物水平。T淋巴细胞亚群水平变化是反映术后机体免疫功能的重要指标。本研究结果显示，术后两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，CD8+水平变化不明显，说明手术对患者均造成了应激损伤，导致免疫功能低下，观察组各指标水平高于对照组，提示多西他赛+顺铂能改善机体免疫功能，这与张锦英等［21］研究结果相符，推测可能是因该化疗方案能够减少癌细胞的扩散概率，促进肿瘤细胞凋亡，从而提升疾病的总体控制率，进而对机体免疫系统有所改善，但具体机制仍需进行大量深入研究。本研究结果显示，观察组的疾病控制率及6个月、1年和3年生存率均高于对照组，进一步说明多西他赛+顺铂化疗对冠心病合并肺癌患者的增效作用，能改善其预后生存情况。此外，本研究结果还显示，观察组术后并未出现严重的不良反应，且经对症处理后均好转，提示多西他赛+顺铂化疗安全性较高。本研究存在一定局限性，由于样本来源及数量受限，本研究并未对严重冠心病合并肺癌患者进行探究，且由于随访时间有限，无法获取患者更远期的生存情况。后续仍需扩大样本数量，广泛收集病例，进行大量前瞻性研究来进一步充实本研究结论。
综上所述，在手术治疗基础上应用多西他赛+顺铂化疗能有效提高冠心病合并肺癌患者临床疗效，改善血清肿瘤标记物水平及免疫功能，延长生存周期，安全性较好，值得临床大力推广。
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