冯杨杨 常小红 张 思
慢性阻塞性肺疾病是在吸烟等环境因素及自身因素长期相互影响下发生的，在炎症反应、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激等机制的共同作用下，导致的气道和(或)肺泡异常，一种渐进性发展、以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的,可以预防和治疗的常见疾病[1]。目前，我国COPD患者接近1亿，40岁以上人群的COPD患病率高达13.7%[2，3]，COPD成为我国居民第三大死因[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期是在细菌感染和气道炎症反应加重的情况下，肺功能快速下降，呼吸道症状持续恶化，通常表现为呼吸困难症状比平时加重，或咳黄痰、痰量增多[5]。频繁加重的COPD患者健康状况更差，发病率更高，疾病负担更重，治疗费用和病死率更高。随着COPD患者的病情进展，气道及全身炎症严重程度逐渐增加，出现COPD的各种并发症，如肺动脉高压、慢性肺源性心脏病、呼吸衰竭等，进而影响患者的预后。因此，尽早识别并治疗COPD，是减轻疾病负担、改善预后的关键。
近年来，对COPD炎性标志物的研究逐渐深入，许多炎性细胞被证实参与COPD的发病过程，与COPD的诊断、病情监测及预后评估有关。血脂代谢能够反应机体的能量代谢情况，也是心脑血管疾病的重要危险因素之一，与COPD也有一定的联系。现就炎性细胞及血脂在COPD诊疗中的研究进展进行综述。
1.1 中性粒细胞(neutrophil，NEU) 中性粒细胞是白细胞(white blood cell,WBC)中含量最丰富的一类，具有很强的趋化和吞噬作用，其升高常见于急性感染、组织损伤、急性大出血、急性中毒、白血病及恶性肿瘤等[6]。有研究表明，中性粒细胞是COPD中的主要炎症细胞[7]。当中性粒细胞被激活时，释放出弹性蛋白酶等多种蛋白水解酶，使肺内蛋白酶和抗蛋白酶之间的平衡被破坏，导致肺组织结构破坏，进而引起肺气肿。肺功能下降与气道中性粒细胞增多有关[8]。越来越多的研究证明，中性粒细胞数量在COPD患者血液循环、中央及外周气道中均有增加[9]。景琴等研究表明，中性粒细胞水平越高，炎症越重，住院时间(length of hospital stay，LHS)越长[10]。张颖等研究显示，与嗜酸性粒细胞型AECOPD患者相比，中性粒细胞型AECOPD患者的临床特征更重，死亡风险更高[11]。中性粒细胞计数在COPD患者中的高表达，提示COPD患者感染加重及肺功能低下，对AECOPD发生具有较好的预测价值[12]。临床可加强对中性粒细胞的监测，进而早期治疗AECOPD，改善患者的预后。
1.2 嗜酸性粒细胞(eosinophils,EOS) 嗜酸性粒细胞是白细胞的组成部分,具有杀伤细菌、寄生虫的功能，也参与免疫反应、过敏反应、组织损伤、肿瘤免疫等。近年来，嗜酸性粒细胞在COPD患者中的研究也越来越多。虽然大多数COPD患者表现为中性粒细胞炎症,但仍有一部分患者表现为嗜酸性粒细胞计数增加,即嗜酸性粒细胞型COPD,该型可能与病情的急性加重有关，且对糖皮质激素的反应较好[13]。目前，嗜酸性粒细胞型COPD的发病机制尚不明确，可能与哮喘-慢性阻塞性肺病重叠(ACO)及病毒感染相关[14]。国内董毅娟研究发现，嗜酸性粒细胞计数可用于预测COPD急性加重期患者的细菌感染，从而确定更可靠的抗生素治疗[15]。Wsko等研究发现，嗜酸性粒细胞可作为COPD患者住院时间的预测指标，当入院时嗜酸性粒细胞绝对值<0.144×109/L或百分比<2%时，COPD患者的住院时间延长[16]。因此，对于嗜酸性粒细胞型COPD患者，尽早使用抗生素及糖皮质激素，以期能够减少患者急性加重的次数，减少患者住院时间，并获得更好的肺功能和生活质量。
1.3 中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR) NLR是指中性粒细胞与淋巴细胞这两种免疫相关细胞的比值。中性粒细胞是炎性激活因子，淋巴细胞是炎性调节因子，在生理情况下两者在一定的范围内波动，处于动态平衡的状态；
当发生感染后，两者超出各自的波动范围；
NLR升高提示中性粒细胞增多，淋巴细胞减少；
NLR能够反映全身的炎症，对感染有一定的诊断价值[17]。由于外周血NLR的标本易获取，拥有价廉、经济、快速、简便的优点，近年来是研究热点。有研究结果表示，NLR作为炎症指标，能够有效预测社区获得性肺炎、癌症、心血管疾病的预后；
在预测菌血症方面，NLR的准确性比C反应蛋白、白细胞、中性粒细胞更高[18]。Taylan等研究[19]证明NLR升高可作为COPD炎症加重的测定。NLR与COPD患者的严重程度具有相关性,可以反映患者的临床症状及感染的严重程度,可用于临床对COPD患者病情的评估[20]。Teng等研究[21]表明，NLR可以作为预测AECOPD患者的28天死亡率和机械通气需要频率的指标。由此可见，COPD患者NLR升高可用于判断病情严重程度、预测急性加重风险、住院死亡率及预后的标志物。
1.4 血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR) PLR是指血小板计数及淋巴细胞计数的比值，是一种新型炎症标志物。研究显示,PLR已成为可以预测COPD、风湿性疾病、各种肿瘤、肺栓塞和代谢性疾病的实验室标志物[21]。PLR主要反映了凝血功能亢进和炎症反应，是反映机体炎性反应的指标[20]。Teng等[18]认为COPD会引起血小板活化、中性粒细胞浸润及淋巴细胞凋亡，PLR恰好包含了其中两种炎症细胞，是近年来日益关注的炎症标志物之一。方涵等[22]研究结果显示，AECOPD组患者的PLR明显高于COPD稳定期组和健康对照组，PLR是临床诊治AECOPD的预测指标。有研究表明，PLR升高不仅可以反映COPD患者的严重程度，还可以预测患者的90天死亡率和远期生存期[23]。
1.5 单核细胞/淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR) MLR反映了外周血中单核细胞与淋巴细胞之间的动态平衡，也是反映机体炎症状态的标志物。国内有研究表明，MLR在COPD、社区获得性肺炎、支气管哮喘、肺结核、特发性肺纤维化、肺癌、肺栓塞等呼吸系统疾病中均有升高，且MLR可用于评估呼吸系统疾患者病情的严重程度、治疗效果、预后等[24]。Long等[25]研究发现，COPD患者的外周血MLR高于健康人，MLR可以成为评估AECOPD炎症程度的新指标。目前关于MLR与COPD的相关报道较少，可进一步研究。
血清脂质包括胆固醇(Cholesterol,CHO)、三酰甘油、磷脂和游离脂肪酸,具有能量储存、膜构建和细胞信号转导的功能，还有调节机体炎症反应的作用，脂质代谢被证明与糖尿病、癌症、神经病变、COPD和心血管疾病有关[26]。脂蛋白是血脂在血液中存在、转运及代谢的形式。脂蛋白根据密度大小可分为乳糜微粒(chylomicron,CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)。现有研究数据表明，脂质代谢紊乱在COPD进展中发挥着重要作用[27]。脂代谢可能通过两种方式参与COPD的发病机制，一种方式是脂代谢参与了COPD患者的氧化应激和炎症反应，另一种方式与机体的营养状况和能量代谢有关[28]。李春芝等[29]研究发现，COPD急性加重期的LDL/HDL，TG/HDL，TC/HDL等血脂比值高于COPD稳定期，且COPD患者的血脂比值与其3年间肺动脉高压的发生率呈正相关，与其3年生存率呈负相关。由此可见，积极纠正COPD患者的血脂可能会减少肺动脉高压、肺心病等并发症的发生，从而提高生存率，改善预后。
LHR是近年新提出的一种血清炎症标志物，是淋巴细胞计数和血清HDL水平的比值。HDL作为脂质组成的重要组分，具有逆向转运胆固醇、抗炎、抗氧化等作用[30,31]。LHR被认为是炎症和代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)的新指标[32]。有研究表明，COPD患者的HDL水平低于健康对照组[33]。Park等[34]研究显示，与非COPD参考人群相比，COPD患者组HDL水平升高，但研究表明随着肺气肿的建立，HDL可能具有功能失调特性，失去了保护作用。Huang等[35]研究证实，淋巴细胞减少和高HDL导致COPD的机制如下：神经体液激活和免疫系统失调所产生的恶性循环会增加皮质醇的分泌，从而导致淋巴细胞减少，淋巴细胞减少会增加呼吸道感染和营养不良的风险；
载脂蛋白M(ApoM)作为HDL的一个组分的变异，随着COPD的严重程度逐渐升高；
ApoM和HDL通过影响神经酰胺、鞘氨醇-1-磷酸和α1-抗胰蛋白酶参与COPD发病，特别是肺气肿。研究显示肺功能较差的COPD患者LHR水平较低。因此，可以通过监测淋巴细胞和HDL水平，了解患者COPD的肺功能情况，减轻患者的经济负担，且尽早治疗，改善患者的肺功能情况。
综上所述，血清中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NLR、PLR、MLR、LHR和血脂作为快速、简便、经济的血清生化指标，与COPD患者有一定的相关性，可作为COPD的生物学标志物，用于COPD的协助诊断、评价严重程度、指导治疗和评估预后。但是部分炎性标志物的研究急需更深一步的探索，比如LHR与COPD患者的生存率及预后方面的研究。多种血清炎性标志物的联合检测,尤其是动态监测，是目前探讨COPD与其关系的研究热点，可积极开展研究工作。
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