屈星，韩逢皎 ，马丽，王晓慧
1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；
2 兰州大学第一医院妇产科；
3 甘肃省妇科肿瘤重点实验室
成人卵巢颗粒细胞瘤（AGCT）是一种罕见的卵巢癌亚型，颗粒细胞肿瘤是一种源于卵巢卵泡的颗粒细胞，罕见的激素活性基质细胞肿瘤，是最常见性索间质肿瘤。AGCT 较为常见，占所有卵巢恶性肿瘤的2%，在95%的病例中携带复发性FOXL2 c.402C＞G；
p. C134W 突变［1］，与上皮性卵巢肿瘤不同的是其发生在较年轻的年龄组中，大多在早期阶段被发现，且具有雌激素过多的特征。AGCT 主要临床症状表现是非特异性的，患者预后通常良好，但复发性或晚期AGCT 患者预后较差。本文回顾性分析1 例AGCT 患者的临床资料，并总结其诊治方法，旨在进一步加强对该疾病的认识与了解，从而更好的指导临床决策。
患者女，52 岁，因“不规则阴道流血 1 月余”于2021 年12 月12 日入院。患者平素月经规律，初潮14 岁，每周期 3～7 d，2021 年 3—11 月月经未来潮，无明显症状，未予重视及相关治疗。2021 年11 月2日月经来潮后持续1 个月未止，量少，偶感轻度腹痛，就诊于外院，行宫腔镜检查，取内膜活检显示：①宫颈：镜检为增殖期颈管内膜，未见明确宫颈组织；
②宫腔：子宫内膜单纯性增生，口服止血药物保守治疗期间仍有少量出血。遂2021 年12 月9 日到本院就诊，行阴腹联合彩超检查显示：①左侧附件区多发囊性包块（查见数个无回声区，其中较大一个约88 mm×64 mm×57 mm）；
②子宫多发低回声（考虑子宫肌瘤，其中较大一大小约9.6 mm×5.7 mm）；
③右附件区未见明显异常。入院后查CA125、CA199、HE4、CEA、SCC均正常。复查妇科B超检查显示：宫体大小约58 mm×47 mm×43 mm，轮廓清晰，形态规则，肌层回声均匀分离，内膜线剧中，厚约7 mm，左附件区可见大小约92 mm×60 mm 的无回声区，边界清，形态规则，内可见数条高回声光带分隔，内未见血流信号。术前诊断：盆腔肿物（性质待查）。完善术前准备后，在全身麻醉下行腹腔镜检查，术中见左侧卵巢囊性肿物，质韧，包膜光滑完整，可见其内呈暗红色，张力高，活动度可，与周围组织无粘连，右侧输卵管迂曲增粗，内可见暗红色积水样改变，遂行腹腔镜下左侧附件切除术+右侧输卵管切除术，术中切除左侧附件及右侧输卵管送快速冰冻病理检查，结果回报：①左侧附件：考虑性索肿瘤；
②右侧输卵管：未见异性成分。建议行卵巢肿瘤全面分期手术，患者及家属要求待病检结果回示后行进一步治疗，拒绝继续本次手术。术后病检镜下见送检组织见瘤组织由大小一致，轻度异性的卵圆形细胞构成，呈滤泡样及条状带排列，瘤巢之间富于纤维组织，免疫组化：CD31（未找到血管内瘤栓），CD45（-），CD56（2+），CgA（-）CK（Pan）（-），CR（2+），D2-40（未找到淋巴管内瘤栓），ER（30%，弱+），Inhibin-α（灶+），Ki-67（20%），p53（-），PLAP（-），PR（5%，1+），S100（-），TTF（-），Vimentin（2+），WT-1（-），CD99（2+）。结果显示：①左侧附件：形态学及免疫组化结果支持粒层细胞瘤，左侧输卵管：充血、水肿；
②右侧输卵管：符合输卵管积水；
因其自身因素，遂10 d后再次入院行腹腔镜下卵巢肿瘤全面分期术；
脱落细胞示：（涂片及细胞块）：大量红细胞背景中可见少许淋巴细胞/中性粒细胞，部分细胞蜕变。术后病检结果显示：①免疫组化：Desmin（2+），SMA（2+），CK（Pan）（-），CK10（-），Ki-67（＜5%）；
②子宫：形态学及免疫组化结果支持平滑肌瘤（多发性），部分瘤细胞丰富，左右宫旁未见异性成分；
③子宫内膜萎缩；
④宫颈：慢性炎症伴糜烂；
⑤右侧卵巢：皮质包含囊肿，未见异性成分；
⑥大网膜：为纤维脂肪组织及1 枚淋巴结，未见异性成分；
⑦阑尾：慢性肉芽肿性炎；
⑧左右侧淋巴结：未见转移瘤。本例患者出现阴道流血，B超发附件包块，行宫腔镜排除子宫内膜癌，根据病检最终确诊为AGCT，患者拒绝行术后化疗及随访。
AGCT 通常见于围绝经期和绝经后妇女，发病率高峰期为50～55 岁，肿瘤能分泌雌激素，绝经后患者有不规则阴道流血，常合并子宫内膜增生，甚至子宫内膜癌，通常在早期就可诊断，预后良好［1-2］。AGCT 是由扁平的立方上皮样细胞组成，胞质淡色，细胞核呈角状，有凹槽（所谓的“咖啡豆核”），排列成各种结构模式，包括实巢、索状、小梁和弥漫性片状。AGCT 也可见带有中央嗜酸性物质（Call-Exner小体）的微滤泡结构，存在三维细胞群，有的具有流式效应、小的松散团簇、玫瑰座、罕见的乳头状细胞和单分散的细胞，通常核质比（N∶C）比值高，核呈圆形—卵圆形，染色质细颗粒状，核呈纵向槽状［3］。本例报道的患者处于围绝经期，且伴有不规则阴道流血，行宫腔镜检查排除子宫内膜癌。
FOXL2 是一种翼状螺旋转录因子，参与卵巢功能和颗粒细胞分化，性索间质肿瘤中可见［4-5］。体细胞FOXL2 突变体（c. 402C＞G；
p. C134W）在95%以上AGCT 中均存在，具有高度敏感性和特异性，诊断准确率可达92%，在其他SCST 中几乎不存在［6］。但一案例发现无FOXL2突变的侵袭性AGCT具有强阳性的TP53 免疫组织化学和大量有丝分裂［7］，因此无FOXL2 C134W 突变并不能排除 AGCT 且 TP53 可能是AGCT 潜在驱动因素。高级别AGCT 的亚组的特征在于破坏性TP53突变，高肿瘤突变负荷和有丝分裂活性［8］。FOXL2 C134W 与 Sma、mad 相关蛋白结合可导致其致癌作用，在此过程中转化生长因子β起重要作用［9］。FOXL2 C134W 突变导致芳构化增加和雌激素过剩，雌激素通过两种不同的雌激素受体（ER）及其剪接变体的介导作用，ERβ 和孕酮受体是主要的受体，ERα 很少表达或低表达。文献［10］报道，雌激素与雌激素受体结合抑制细胞凋亡。基于分子机制和较少的不良反应，芳香化酶抑制剂是一种潜在的治疗选择［11］。GCT分泌的高水平雌二醇而引起子宫内膜过度刺激相关的子宫内膜异常，常表现为异常子宫出血及腹痛。子宫内膜异常包括子宫内膜增生和子宫内膜低度恶性肿瘤，大多数为良性病变。考虑到子宫内膜异常的共同存在，对年轻患者进行保守性手术时，使用超声或刮除术评估子宫内膜是很重要的。大多数AGCT 诊断时为早期，但约20%的AGCT 为恶性，伴有腹腔和远处转移，并在体液中复发。也可表现为肿瘤自发性破裂而引起急性腹痛及腹膜出血等临床表现［2］。本例患者表现为不规则阴道流血，宫腔镜已排除子宫内膜恶性肿瘤，未行雌激素测定与相关疾病鉴别。剪接变异体 LRP2 体细胞突变在 AGCT 中也被发现［12］。先前的研究［13］表明，颗粒细胞中的脂质代谢在卵泡发育过程中起着至关重要的作用，对于卵母细胞成熟是必不可少的，LRP2 参与脂质代谢的溶酶体调节［14］。此外，LRP2的表达由过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ（PPARγ）诱导，PPARγ 是调节脂质代谢的关键转录因子，在颗粒细胞中广泛表达［15］。PPARγ 活化与抑制凋亡蛋白（XIAP）的X 连锁抑制剂相结合，已被推荐为 AGCT 的一种新型治疗策略［16］。ROZE等［12］发现了预测破坏性PIK3C2G 变体和非常罕见的骨形态发生蛋白（BMP）杂合变体，前者参与调节细胞增殖、存活和致癌转化的细胞信号通路，截断变异与癌症易感性相关，特别是卵巢癌［17］。后者则是通过调节细胞分化、增殖和存活，在胚胎和产后发育中起重要作用，从而在器官和组织发育过程中维持体内平衡［18］。BMP是属于转化生长因子（TGF）-β超家族的细胞因子，其可作为癌基因或肿瘤抑制因子，导致肿瘤发生并调节癌症进展［19］。BMP5 体细胞错义突变存在于7.7%的结直肠病例中，因功能丧失或破坏性非同义变异而减少与癌症的疾病进展有关［20-21］。靶向BMP及其受体在临床前和临床癌症研究中成功预防肿瘤生长和侵袭［20］。AGCT 是激素活性肿瘤，高表达促卵泡激素（FSH）和雌激素受体（ERβ），主要分泌雌二醇、抗缪勒试管激素（AMH）和抑制素［1，22］。研究表明，血清中 AMH 和抑制素 B水平具有较高的敏感性和特异性，而且与肿瘤直径呈正相关，因此其可作为与上皮性卵巢癌的鉴别依据且对初诊和复发的AGCT有较好的诊断作用［23-24］。同时监测AMH 与抑制素B 水平优于单独调查抑制素水平［23］，因为不是所有GCT 均能分泌抑制素，其他类别的卵巢肿瘤也可能分泌。本例为全面考虑卵巢恶性肿瘤，未行血清中AMH 与抑制素B 测定。AGCTs 与乳腺癌、生育能力低下之间可能存在联系。NASIOUDIS 等［25］通过研究 1 908 例 AGCT 病例发现，乳腺癌病例数高于预期病例数。一项研究报告，AGCT 患者的乳腺癌发病率为 5%～10%［26］。有研究［27］报道，颗粒细胞瘤与生育力减退的可能联系，手术切除肿瘤后生育能力得到改善。本例为围绝经期患者，术后病检明确诊断为AGCT，未发现乳腺癌存在。
90%以上AGCT 确诊时是Ⅰ期（FIGO 分期），其主要治疗方法是标准分期手术，包括全子宫切除术、双侧输卵管—卵巢切除术、腹膜冲洗、腹膜活检、网膜切除术、盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结切除术，根据术者经验及术中发现可选择阑尾切除术［1，3］。研究［22］表明，FIGO 分期和手术方式是重要的预后因素。肿瘤分期是AGCT 患者复发的独立危险因素，82%的复发肿瘤患者最初分期为FIGOⅠ～Ⅱ［3，22］。有研究［22］发现，分期手术患者的复发率低于未分期手术患者，因此对早期AGCT 患者进行完整分期手术及长期随访是有益的。其他复发相关危险因素包括肿瘤残留、肿瘤破裂、CA-125 水平（≥35 IU/mL）、肿瘤大小和糖尿病［27-31］。分子标志物如p53 和Ki-67 过表达，也与较高的复发风险相关［32］。GCT 有迟发和多次复发的倾向［28］。一项荟萃［33］分析发现，肿瘤分期和肿瘤位置是AGCT 的总生存率（OS）可靠预后预测因子。研究发现，FTERT C228T 变异在复发的AGCT 中可见，并且该突变与预后受损相关联［8，34］。最常见的复发部位是骨盆，依次是腹部、肺及腹膜后［3］。AGCT 有腹腔复发和转移到FNB 或液体取样的倾向，细胞学检查可以作为一线诊断方法；
细胞减灭术手术是晚期和复发性肿瘤最有效的治疗方法。以铂为基础的辅助化疗（AC）用于II-IV 期和复发的GCT。2020年NCCN 临床实践指南推荐了6 个周期卡铂和紫杉醇方案作为AC 的首选治疗方式，而博莱霉素、依托泊苷和顺铂方案被指定为潜在的有效治疗方式［35］。复发后的治疗是与长期预后相关的独立危险因素，手术和AC 联合治疗与更长的无进展生存期和更低的复发率相关［28］。初次手术时AGCT 淋巴结转移的发生率极低［22］，因此分期手术时可忽略淋巴结切除术。有研究证明，淋巴结切除术与复发无关。本例遵循卵巢恶性肿瘤治疗原则，行卵巢肿瘤全面分期术，术后病检诊断为AGCT，无淋巴结转移，术后拟行辅助化疗，患者强烈拒绝行化疗且术后随访，故预后及是否转移或复发无可查证。
总之，大多数卵巢颗粒细胞瘤患者出现在早期阶段，但有晚期复发的趋势，因此全面了解疾病进程明确早期诊断、进行标准化治疗和长期随访就极为重要。
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