孔羽，汪晶晶，路文革，王红丽，代允义
商丘市第一人民医院神经内二科，商丘 476000
脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指由各种小血管病理过程引起的脑白质和深部灰质损害的一系列临床、影像学和病理综合征[1]，易导致血管性认知障碍。由于CSVD的复杂性，目前仍缺乏有效的治疗药物[2]。临床研究证实，中医在防治老年神经退行性疾病方面表现出独特的优势[3]。养血清脑颗粒是一种用于治疗头痛的中成药，已被证实具有养血平肝、活血通络的功效[4]。该药的临床应用广泛，但其药理机制尚不明确[5]。研究提示，养血清脑颗粒可通过滋补肝脏和血液、促进血液循环及消除血瘀来治疗慢性脑供血不足[6]。此外，由于CSVD患者的影像学表现并不能完全解释其临床症状[7]，因此，简单评估药物对CSVD患者认知功能的影响并不能完全体现患者的临床获益。基于此，本研究分析了CSVD患者经养血清脑颗粒治疗前后脑白质核共振动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）灌注成像和弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）参数的变化，旨在明确养血清脑颗粒二级预防CSVD患者认知功能障碍的临床疗效，现报道如下。
1.1 一般资料
选取2019年12月～2020年11月期间本院收治的80例CSVD患者作为研究对象，采用随机方法分为对照组和观察组，每组40例。对照组：男性20例，女性20例；
年龄40～85岁，平均年龄（65.68±10.39）岁；
观察组：男性26例，女性14例；
年龄44～83岁，平均年龄（67.08±10.24）岁。两组一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有一定的可比性。本研究的实施伦理根据《赫尔辛基宣言》（2008年）。本方案由各参与现场指定的受试者审查委员会审查和批准（伦理批号L2019015）。
纳入标准：①根据中国现行的《CSVD认知功能障碍临床实践指南》（2019版）[8]，CSVD认知功能障碍的诊断必须满足：证实存在有认知功能障碍；
证实存在有CSVD；
确定CSVD是导致认知功能障碍的主要诱因。②患者或家属自愿参与临床研究并签署知情同意书，且主动配合神经心理学检查。
排除标准：①颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）发现大血管病灶、脑出血、明显脑动脉或颈动脉狭窄（狭窄率≥50%）者。②由其他恶性疾病或原因导致的脑白质病变者。③合并其他严重的中枢神经系统退行性疾病、肝肾功能障碍或恶性肿瘤者。④酒精或药物依赖者、精神状态异常或严重视听障碍者。⑤不能根据医护人员要求配合检查者。若研究期间依从性差、中途自愿退出、使用与研究药物有相同或近似作用/成份的中成药者则被剔除本研究。
1.2 研究方法
所有患者入院后首先给予基本的生活方式干预和脑血管病基础常规药物治疗，包括抗血小板聚集、抗凝、他汀类调脂药物、降压、血糖控制药物以及脑神经营养药物、改善脑部微循环药物等支持治疗。对照组在常规用药的基础上给予盐酸多奈哌齐片[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20050978，规格5mg]治疗，1片/次，qd，睡前口服；
观察组在对照组基础上给予养血清脑颗粒（天津天士力医药集团股份有限公司，国药准字Z10960082，规格：每袋装4g）进行治疗，1袋/次，tid。两组均连续使用8周后观察各指标变化。
1.3 观察指标
1.3.1 临床疗效认知功能评分
使用中文版蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[9]测量两组整体认知功能，该量表是为认知功能障碍者创建和验证的筛查工具，利用大约10min对患者的视觉空间/执行功能、注意力与计算、命名、言语记忆、抽象能力、延迟回忆、定向力等进行初步评估。根据受教育程度偏倚进行校正，总分为0～30分，评分越高，认知功能恢复越好[10]。根据两组临床症状的改善和治疗前后MoCA评分的改变评价临床疗效。判断标准[10]如下：显效，临床症状得到显著改善，同时MoCA评分进步>20%；
有效，临床症状有所改善，同时MoCA评分改善12%～20%；
无效，临床症状和MoCA评分未改善甚至恶化。总有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%。
1.3.2 脑血流灌注指标
选用美国GE Signa HDxt 3.0T核磁共振系统配合颅脑8通道相控阵头表面线圈进行全脑常规MRI序列、ASL序列扫描，由2名放射科医师在盲法前提下完成各种影像学征象评价。在标记后延迟时间1.5s的条件下进行3D ASL序列扫描，并将图像进行AW station46工作站后处理，生成脑血流量图，最终获得平均通过时间（mean transit time，MTT）、局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）、局部脑血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）脑灌注相关参数值。
1.3.3 脑白质损伤程度
根据 The Rotterdam Study[11]及 Fazekas 量表[12]分别对侧脑室旁白质损伤和脑深部白质损伤进行评分。评分标准[13]如下：①侧脑室旁白质高信号评分：脑室旁无脑白质病变表现为0分；
发现帽状或铅笔样薄层病变的病灶表现为1分；
有光滑的晕圈样病变表现为2分；
有不规则侧脑室旁高信号并延伸至脑深部白质表现为3分。②脑深部白质病变评分：无脑白质病变高信号表现为0分；
有点状脑白质病变高信号为1分；
开始出现融合病灶表现为2分；
出现大面积融合病灶表现为3分。最终结果为两处脑白质病变区域评分之和，总分为6分。
1.4 安全性评估
分别于治疗前和结束后收集两组的随访数据。为了评估患者不良反应的发生情况，检测了反映肝肾功能和肌酸激酶水平的项目。
1.5 质量控制
所有参与本试验的研究人员将参加为期1天的培训课程。所有量表的评估由对群体分布不知情的研究助理负责。独立数据监测小组的成员将定期检查数据，并在数据统计之前监测试验进展。数据管理和统计分析由统计员控制。
1.6 统计学分析
采用SPSS19.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，行t检验；
计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P<0.05为具有统计学差异。
2.1 基线资料
两组病程、饮酒史等基线资料比较无统计学差异（P>0.05），具有一定的可比性。见表1。
表1 两组基线资料比较 n=40，±s，n（%）
表1 两组基线资料比较 n=40，±s，n（%）
高中及以上对照组 65.68±10.39 7.53±4.11 8（20.0） 12（30.0） 17（42.5） 3（7.5） 13（32.5） 17（42.5） 23（57.5）观察组 67.08±10.24 8.40±4.29 11（27.5） 13（32.5） 22（55.0） 5（12.5） 7（17.5） 13（32.5） 27（67.5）t/χ2 值 0.607 0.926 0.621 0.058 1.251 0.139 2.400 0.853 P值 0.546 0.357 0.431 0.809 0.263 0.709 0.121 0.356组别 年龄（岁） 病程（年）危险因素 文化水平饮酒史 吸烟史 高血压病史糖尿病史高脂血症病史初中及以下
2.2 MoCA评分变化
治疗前，两组各维度评分比较无统计学差异（P>0.05）；
治疗8周后，两组各维度评分及MoCA总分均升高（P<0.05），且观察组MoCA总分均高于对照组（P<0.05）。见表2。
表2 两组MoCA 分项评分及总评分比较 n=40，±s，分
表2 两组MoCA 分项评分及总评分比较 n=40，±s，分
视空间/执行力 注意力与计算 命名 语言治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 2.73±1.06 3.48±1.01 3.13±1.15 4.15±1.03 1.33±0.92 2.25±0.74 1.45±0.78 2.30±0.67观察组 2.45±0.98 4.38±0.65 2.95±1.08 4.93±0.85 1.50±0.93 2.55±0.67 1.50±0.78 2.68±0.52 t值 1.227 4.739 0.722 3.694 0.822 1.901 0.287 2.834 P值 0.224 <0.001 0.473 <0.001 0.414 0.061 0.775 0.006组别抽象能力 延迟回忆 定向力 MoCA总分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 0.75±0.71 1.58±0.42 2.05±1.13 3.40±0.91 3.35±1.12 4.48±0.96 14.79±3.15 21.64±2.73观察组 0.83±0.64 1.73±0.40 2.20±1.04 3.85±0.97 3.28±1.03 5.05±0.87 14.71±3.28 25.17±2.56 t值 0.529 1.636 0.618 2.140 0.291 2.783 0.111 5.965 P值 0.598 0.106 0.539 0.036 0.772 0.007 0.912 <0.001组别
2.3 临床疗效
治疗8周后，观察组治疗总有效率（92.5%）高于对照组（70.0%，P<0.05）。见表3。
表3 两组临床疗效比较 n=40，n（%）
2.4 脑白质病变评分
治疗前，两组脑白质病变评分比较无统计学差异（P>0.05）；
治疗8周后，两组脑白质病变评分均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表4。
表4 两组脑白质病变评分比较 n=40，±s，分
表4 两组脑白质病变评分比较 n=40，±s，分
组别 治疗前 治疗后 配对样本t值 P值对照组 4.73±1.32 2.90±1.31 12.051 <0.001观察组 4.63±1.25 1.95±1.15 16.546 <0.001独立样本t值 0.348 3.447 - -P值 0.729 0.001 - -
2.5 脑血流灌注指标
治疗前，两组MTT、rCBV、rCBF脑血流灌注参数值比较无统计学差异（P>0.05）；
治疗8周后，两组脑血流灌注各参数均较治疗前改善，其中MTT值降低，而rCBV、rCBF值升高。观察组脑血流灌注各参数改善更为显著（P<0.05）。见表5。
表5 两组脑血流灌注指标比较 n=40， ±s
表5 两组脑血流灌注指标比较 n=40， ±s
MTT（s） rCBV（ml/100g） rCBF[ml /（100g·min）]治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 9.93±1.13 7.78±0.97 1.68±0.64 1.98±0.52 16.32±2.42 18.39±1.87观察组 10.21±1.20 6.55±1.85 1.72±0.58 2.23±0.41 16.83±2.76 20.64±2.12 t值 1.074 5.969 0.293 2.388 0.879 5.034 P值 0.286 <0.001 0.770 0.019 0.382 <0.001组别
2.6 不良反应的发生情况
在整个试验过程中，两组反映肝肾功能和肌酸激酶功能的项目检查结果均正常。在观察组中，3例患者在第12、14天和38天时出现轻微恶心症状，可耐受，后通过调节饮食，其恶心症状基本缓解。这3例患者均同意继续参与研究治疗。
脑小血管作为脑组织血供的重要组成单位，对维持脑功能具有重要作用。随着年龄的增长，衰老和高血压会导致CSVD。CSVD发病隐匿且发病机制复杂，因此，CSVD被认为是导致脑梗死、血管性痴呆等严重神经系统疾病的重要原因之一[14]。由于脑小血管病变结构隐匿，包括小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉等，早期不易察觉，因此漏诊率较高，但其带来的危害不容忽视[1]。目前，CSVD的发病机制尚不明确，临床也多以二级预防为主，且缺乏理想的特效药物。临床治疗主要以抗栓、抗凝、降压、调脂、血糖控制以及脑神经营养药物等为主，其中调脂或降压药物可能由于降压过度或减慢心率等引起皮质下凸面位置供血不足，进而造成患者的认知功能减退[15]。因此，开发新的治疗策略来减轻CSVD损伤至关重要。
中医学认为，对于CSVD的治疗讲究扶正祛邪，通过整体调控来减轻脑白质损伤、恢复脑部功能[1-3]。养血清脑颗粒是临床上常用于治疗神经系统疾病的一种中成药，以中医传统名方“四物汤”为基础，佐以鸡血藤、夏枯草、决明子等活血通络、平肝潜阳的中药成份，具有良好的抗凝、抗栓、降压及扩张血管等作用[4，6]。刘露等[16]报道表明养血清脑颗粒联合盐酸乐卡地平可明显改善后循环缺血合并高血压患者的临床症状。此外，马春潮等[17]发现，养血清脑颗粒与可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐具有协同作用，两者联合使用可促进CSVD患者的脑部微循环，从而有效地改善CSVD患者的认知功能障碍。目前尚无公认的标准方案[8]来治疗或延缓CSVD引起的认知功能下降，而中西医结合有望成为减缓其进展的最佳途径之一。本研究共纳入了80例CSVD患者，结果显示，观察组在给予养血清脑颗粒连续治疗8周后，MoCA评分较治疗前显著提高，且神经功能改善优于对照组，尤其对视觉空间/执行功能、注意力与计算、言语记忆、延迟回忆、定向力改善最为显著。
CSVD被认为是皮质下血管性痴呆的一种重要病因。深部灰质和白质结构中广泛的缺血性脑白质病变和多发腔隙性梗死显示了皮质下血管性痴呆的重要神经影像学改变[1-3]。从前额叶皮质到基底节、海马和内侧颞叶的平行回路的缺血性中断，可导致患者的大脑严重萎缩，并加重认知功能障碍[18]。本研究结果表明，治疗8周后，两组脑白质损伤评分均较治疗前显著降低，提示CSVD患者普遍存在局部脑血流灌注不足，脑代谢储备力不足以代偿rCBF和rCBV下降，进而导致脑白质细微结构完整性受损。脑血流灌注降低则是CSVD发生认知功能障碍的一个最重要的原因[1-3，19]。此外，本研究结果表明，经治疗后，对照组和观察组rCBV、rCBF参数值均降低，MTT值增加，提示盐酸多奈哌齐片作为可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可改善患者脑白质完整性和脑血流灌注，其作用机制可能与抑制大脑组织中的乙酰胆碱酶活性，从而增强脑内区域神经传导功能和信息整合速度有关。观察组脑供血不足和脑白质损伤情况较对照组改善更为显著，提示盐酸多奈哌齐片联合使用养血清脑颗粒可进一步扩张脑血管，增加脑血流灌注，以达到改善脑白质完整性和认知功能障碍的目的。
综上所述，养血清脑颗粒可显著改善患者认知功能障碍，增加脑血流灌注和逆转脑白质微结构完整性损伤。本研究为养血清脑颗粒联合西医治疗方案的临床应用提供了一定的循证医学证据支持。但仍有必要进行纳入更多临床样本的长期研究，以为临床治疗CSVD提供一定的参考。
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