魏来 赵燕 甘秀敏 赵德才 吴亚松 豆智慧 马烨
中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心，北京 102206
抗病毒治疗（ART）可以有效降低HIV 感染者的病死率、延长感染者预期寿命，并降低HIV 的传播风险[1-2]。HIV 感染者接受ART 的时机一直是基于CD4+T 淋巴细胞（简称“CD4 细胞”）计数值或临床表现，过去十余年，WHO 不断调整抗病毒治疗标准，2015年发布了《关于抗病毒治疗启动时机及HIV 暴露前预防的指南》，建议全球范围内所有HIV 感染者均可开展ART，不论CD4 细胞水平的高低[3]。相关研究证实HIV 感染者在CD4 细胞水平越高时启动ART，越可能获得更好的临床疗效和公共卫生效益[4-6]。2017年WHO 提出对ART 启动的时间要求，建议确诊HIV 感染并经临床评估者应尽快启动ART，明确提出“快速启动ART”，建议晚期感染者优先在确诊后7 d 内启动ART，准备好接受ART 的感染者可在确诊当天启动ART[7]。相关研究表明，确诊后尽快启动ART 可以实现快速的病毒抑制、提高治疗效果、降低死亡率和治疗过程中脱失的可能[8-9]，在我国开展的一系列研究结果也支持上述观点[10-12]。因此，为HIV 感染者提供及时有效的ART 成为全球艾滋病治疗领域的共识。
2011—2020年间，我国艾滋病免费抗病毒治疗标准进行了两次大的调整和优化，2011—2013年间，主要执行的是CD4 细胞≤350 个/μL 的治疗标准，2014年调整为CD4 细胞≤500 个/μL，到2016年，建议所有HIV 感染者无论CD4 细胞水平如何均可接受ART[13]。此外，我国在2012年探索“一站式服务”模式，简化ART 启动前的诊疗流程等，将确诊到ART 启动的时间缩短为5 d[14]，该模式后续在有条件的地区开展。为了解近十年我国尽快启动ART相关政策推广的成效，本研究对我国2011—2020年新诊断的HIV 感染者进行分析，了解伴随不同ART 标准实施阶段的治疗及时性的变化。
一、研究对象
病例信息来源于国家艾滋病综合防治信息系统，选取2011年1月1日至2020年12月31日期间新诊断的HIV 感染者为研究对象。本研究经中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心伦理委员会批准（伦理审批号：X200911620）。
二、研究方法
本研究为回顾性队列研究，以HIV 确诊时间为观察起点，以2021年12月31日为观察终点，终点事件为启动ART，终点时间为启动ART 时间。删失事件包括在观察到终点事件前死亡、失访或观察结束仍未发生终点事件，删失个体的终点时间为发生删失事件的时间或观察终点。收集研究对象的一般人口学信息、HIV 确诊日期、首次CD4 细胞计数、抗病毒治疗启动时间等信息。
根据2011—2020年间我国免费艾滋病ART 标准调整的时间节点（2014年、2016年），将HIV 感染者的确诊时间分为 “2011—2013年”“2014—2015年”和“2016—2020年”3 个亚组。“2011—2013年”的治疗标准为CD4 细胞计数≤350 个/μL，“2014—2015年” 为CD4 细胞计数≤500 个/μL，“2016—2020年” 为全部HIV 感染者均可治疗。
ART 及时性体现HIV 感染者确诊后启动ART的速度。将感染者确诊后启动ART 的时间分为“≤7 d”“8～30 d”“31～180 d”“181～365 d”及“＞365 d”5个亚组。通过比较不同ART 标准实施阶段感染者启动ART 的中位时间和不同时间亚组分布情况判断ART 及时性的变化。
首次CD4 细胞计数定义为在HIV 确诊后、ART启动前开展的第一次CD4 细胞计数检测结果，且要求CD4 细胞检测时间在HIV 确诊后6 个月内。将首次CD4 细胞计数分为“＜200 个/μL”“200～350 个/μL”“351～500 个/μL”及“＞500 个/μL”4 个亚组。
三、统计学分析
采用SAS 9.4 进行统计学分析。计数资料采用频数和构成比（%）描述，计量资料采用M（Q1，Q3）描述。采用Cochran-Armitage 方法进行趋势检验分析。绘制Keplan-Meier（K-M）曲线获得不同ART 标准实施阶段治疗时间中位数，展示不同ART 标准阶段ART 及时性，并用log-rank 检验比较组间差异。采用Cox 比例风险回归模型评估不同ART 标准实施阶段对ART 及时性的影响，单因素分析中有统计学意义的变量（P＜0.10）纳入多因素逐步Cox 回归分析，自变量进入和剔除的标准分别为0.05 和0.10，检验水准为α=0.05。P＜0.05 表示差异有统计学意义。
一、HIV 感染者基本情况
2011—2020年10年间，共计1 100 135 例新诊断HIV 感染者纳入本次分析。感染者年龄为42（30，55）岁，76.94%（846 436 例）为男性，异性性传播占70.25%（772 894 例），首次CD4 细胞中位数为286（152，432） 个/μL，2011—2020年新诊断的HIV感染者启动治疗的中位时间为39 d。确诊≤7 d、8～30 d、31～180 d、181～365 d 及365 d 后启动治疗的比例分别为13.74%（151 165/1 100 135）、30.15%（331 706/1 100 135）、23.54%（259 020/1 100 135）、5.60%（61 650/1 100 135）和13.66%（150 235/1 100 135），有13.30%（146 359/1 100 135） 的感染者在启动ART 前死亡、失访或观察时间结束仍未启动ART。具体结果见表1。
表1 2011—2020年我国不同抗病毒治疗标准阶段新诊断的HIV 感染者特征[例(%)]
二、不同标准阶段ART 启动时间
K-M 曲线结果显示，2011—2013年、2014—2015年、2016—2020年新诊断的HIV 感染者启动治疗的中位时间分别为300、70 和24 d。2016—2020年新诊断的感染者在确诊后及时启动ART 的比例上升速度最快，见图1，3 个时间段新诊断的HIV 感染者ART 及时性存在差异（P＜0.001）。
图1 不同抗病毒治疗标准实施阶段新诊断的HIV 感染者抗病毒治疗及时性Keplan-Meier 曲线
2011—2013年、2014—2015年、2016—2020年新诊断的HIV 感染者≤7 d 启动ART 的比例分别为4.35%、8.26%和18.70%，8～30 d 启动ART 的比例分别为14.81%、24.18%和37.31%，均呈上升趋势（Z=185.97 和211.88，P 均＜0.001），见表1。
三、ART 及时性的影响因素
单因素Cox 分析结果显示，不同ART 标准实施阶段、年龄、性别、婚姻状况、传播途径和首次CD4细胞水平可影响HIV 感染者ART 的及时性，见表2。多因素分析结果显示，与2011—2013年确诊的感染者相比，2014—2015年（HR=1.45，95%CI：1.44～1.46）、2016—2020年（HR=2.41，95%CI：2.40～2.42）确诊的感染者更可能尽快启动ART。与15～24 岁组相比，0～14 岁组（HR=1.68，95%CI：
1.62～1.74）、25～49 岁组（HR=1.08，95%CI：1.07～1.09）和≥50 岁组（HR=1.07，95%CI：1.07～1.09）的感染者确诊后更容易尽快启动ART。女性 （HR=1.12，95%CI：1.11～1.12）、已婚有配偶的感染者 （HR=1.20，95%CI：1.20～1.21）、首次CD4 细胞水平越低者（HR=1.33～2.17，95%CI：1.32～2.19） 确诊后尽快启动ART 的可能性更高。相对于同性性传播感染者，经异性性传播（HR=0.80，95%CI：0.80～0.81）或注射吸毒途径感染者（HR=0.50,95%CI：0.49～0.50）在确诊后及时启动ART 的可能性更低。
表2 我国2011—2020年新诊断的HIV 感染者抗病毒治疗及时性的影响因素分析
HIV 感染者及时启动ART 不仅可以降低死亡发生的风险、提高ART 效果，还具有降低传播的公共卫生意义。
一、我国HIV 感染者启动ART 时间缩短
在我国CD4 细胞＞500 个/μL 的感染者中开展的队列研究发现，相比于确诊30 d 后启动ART 的感染者，30 d 内启动ART 可降低63%的死亡风险[12]。美国的一项研究显示，与常规治疗的感染者相比，快速启动ART 的感染者能够更快速地实现病毒抑制（56 d vs.79 d）[8]。我国开展的一项观察性队列研究纳入了2011—2014年启动ART 且CD4 细胞计数≥200 个/μL 的感染者，研究结果表明，确诊30 d内启动ART 的感染者与30 d 后启动治疗的感染者相比，在随访12 个月时的病毒抑制率更高[11]。中国台湾开展的研究表明，与确诊7 d 后启动治疗的HIV 感染者相比，确诊7 d 内开展ART 者在之后的12 个月内持续接受ART 的比例更高，失访率更低[10]，这表明快速启动ART 不仅能够获得更好的病毒学效果，还可能会使得更多的感染者维持ART 和实现病毒抑制。本研究结果显示，2011—2020年，随着ART 治疗标准不断调整，我国HIV 感染者确诊后启动ART 的中位时间缩短至24 d，及时启动ART状况改善，与国内开展的小规模观察性研究结果一致[15-16]。
二、多种因素影响HIV 感染者启动ART 的及时性
除不断调整抗病毒治疗标准外，我国采取了其他一系列措施加快ART 的启动。2012年，我国在广西开展“一站式服务”试点工作，即在定点医院为感染者集中提供诊断、咨询、治疗及随访等服务，简化诊疗流程。试点实施后，相关研究显示该地区新确诊的感染者基本在确诊后5 d 内启动ART，艾滋病病死率下降了62%[14]。本研究结果显示，15～24 岁、男性、婚姻状态为未婚/离异/丧偶、感染途径为异性性传播或吸毒、确诊时CD4 细胞水平更高的感染者确诊后尽快启动ART 的可能性更低，这与国内外研究结果一致[15,17]。青年HIV 感染者作为艾滋病患者中的一个特殊群体，其正处于儿童向成人转变的关键阶段，由于艾滋病相关知识薄弱、害怕社会歧视、担心人际关系等多方面原因往往不愿意尽快启动ART[18]，提示应加强青年HIV 感染者的宣传教育，鼓励其尽快启动ART。与男性感染者相比，女性感染者与社会网络的联系更为紧密，更容易获得HIV 相关知识，或是女性感染者家庭观念感更强，更愿意尽快启动治疗以延长寿命，维持家庭的完整性[19]。已婚有配偶的感染者可能由于得到配偶和家庭的支持或了解尽快启动ART 有利于降低配偶间HIV 的传播风险，确诊后更倾向于尽快启动治疗。相较于异性性传播或吸毒途径感染者，同性性传播感染者确诊后尽快启动ART 的可能性更高，这可能是由于同性性传播感染者文化程度更高[20]，充分认识到及时启动ART 的重要性。此外，首次CD4 细胞水平越高的感染者尽快启动ART 的可能性更低，这可能是由于CD4 细胞水平较高者自觉健康状况良好、不清楚及时ART 的好处、或担心药物带来的不良反应等不愿启动ART，表明应加强对CD4 细胞水平较高感染者的教育和动员工作，鼓励其尽快开展ART。
综上所述，近十年间我国HIV 感染者ART 及时性显著提高，2016年实施全员治疗后，感染者启动治疗的中位时间缩短为24 d。HIV 感染者确诊后尽快启动治疗是推动我国艾滋病防治工作的重要策略，应进一步加强及时ART 相关政策的落实。
本研究存在一定的局限性：本文是以国家免费艾滋病ART 标准调整的年份为时间节点进行全国性分析，而各地区为提高ART 及时性可能采取不同的针对性措施，本文收集的信息有限未进行相关分析；
此外，本研究利用我国艾滋病常规监测数据，一些可能影响ART 及时性的信息例如是否合并其他疾病等无法纳入分析，有待进一步的研究加以阐释分析。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明魏来：研究设计、数据分析、文章撰写、文章修改；
赵燕：研究设计、论文指导、经费支持；
甘秀敏、赵德才、吴亚松、豆智慧、马烨：论文指导