何小鹏，高 亭
（咸阳市中心医院呼吸内科，陕西 咸阳 712000）
肺癌（lung cancer）是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，根据病理类型分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中小细胞肺癌发病率约占15%[1-3]。虽然小细胞肺癌占比较小，但大部分小细胞肺癌在确诊时就出现远处转移，致使小细胞肺癌预后较差[4]。目前，依托泊苷联合铂类化疗仍然是广泛期小细胞肺癌患者的一线标准治疗方案，且小细胞肺癌对初始化疗敏感，通过标准治疗后患者中位总生存期（OS）约为10 个月[5，6]。但多数患者经治疗后出现复发且伴发转移。盐酸安罗替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 和其它靶点，其既能够抑制肿瘤血管生成，又能够抑制肿瘤生长[7]。研究显示，盐酸安罗替尼与安慰剂组的OS 分别为7.3 个月和4.9 个月，说明盐酸安罗替尼能够改善小细胞肺癌患者生存期，因此也被推荐为CSCO 小细胞肺癌的三线治疗。但是对于盐酸安罗替尼联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌后序贯盐酸安罗替尼能否进一步提高患者的生存期目前研究较少。基于此，本研究主要观察盐酸安罗替尼一线联合化疗后序贯盐酸安罗替尼治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效、安全性，现报道如下。
1.1 一般资料 选取2020 年1 月1 日-2021 年12 月31 日在咸阳市中心医院就诊且病理确诊为小细胞肺癌，根据美国退伍军人医院分期系统分为广泛期的患者共128 例，其中男85 例，女43 例，年龄34～76 岁，平均年龄（41.20±11.30）岁。按照随机数字表法分为对照组及试验组，各64 例，其中试验组男41例，女23 例，年龄34～76 岁，平均年龄（37.30±10.20）岁；
对照组男44 例，女20 例，年龄38～72 岁，平均年龄（40.10±9.70）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及家属均知情同意并签署知情同意书。
1.2 纳入和排除标准 ①病理学检查诊断为广泛期SCLC；
②体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1 分；
③预计生存期＞3 个月；
④既往未用过盐酸安罗替尼胶囊。排除标准：①存在咯血（＞50 ml/d），有深静脉血栓或肺栓塞，有精神疾病或无法停用精神类药品，最近4 周参与过其它抗肿瘤临床药物试验的患者；
②多学科会诊评估无手术机会；
③心肺功能较差而不能耐受全身化疗的患者。
1.3 方法
1.3.1 对照组 采用标准依托泊苷+顺铂（EP）方案进行化疗，依托泊苷（齐鲁制药有限公司，国药准字H20143143，规格：0.1 g/支）100 mg/m2，第1～3 天；
顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20023460，规格：10 g/支）75 mg/m2，第1 天。每21 d 1 个疗程，连续治疗4～6 个疗程。对照组在化疗周期结束后定期随诊，直至疾病进展。每2 个疗程进行1 次疗效评价。
1.3.2 试验组 在对照组化疗方案的基础上同时联用盐酸安罗替尼进行治疗，盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格：12 mg/粒）12 mg/次，1 次/d，第1～14 天，每3周重复。联用4～6 个周期后序贯盐酸安罗替尼单药进行维持，直至疾病进展。每2 个治疗周期后进行1 次疗效评价。疗程及疗程评价同对照组。
1.4 观察指标 所有患者最终随访至2022 年6 月30 日，或随访至患者死亡日期，以月为单位，比较两组生存期[无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）]及安全性（转移及不良反应）。
1.5 统计学方法 应用SPSS 21.0 统计学软件处理数据。计量资料以（±s）表示，行t检验；
计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2验或Fisher 确切概率法；
采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组生存期比较 试验组中位PFS 为6.9 个月，对照组3.2 个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；
试验组中位OS 为13.9 个月，对照组为8.1 个月，差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。
图1 两组生存期比较
2.2 单因素COX 回归分析 在未发生脑转移、肝转移、骨转移及淋巴结转移的亚组中，试验组较对照组获益；
在发生脑转移、肝转移、骨转移及淋巴结转移的亚组中，试验组较对照组也有获益，见图2、图3。
图2 一线PFS 的预后影响因素
图3 一线OS 的预后影响因素
2.3 两组不良反应比较 两组不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，试验组血小板减少、手足综合征、口腔溃疡、牙龈出血、高血压的发生比例高于对照组，见图4。
图4 两组不良反应比较
小细胞肺癌侵袭性强、分化程度差，根据美国退伍军人医院分期法将其分为局限期及广泛期，而65%的患者确诊时已处于广泛期[4]。针对于小细胞肺癌的治疗方案十分有限，根据TNM 分期对于无纵隔或锁骨上淋巴结转移的Ⅰ期（T1-2N0M0）患者可考虑进行手术切除治疗[8]。目前对于广泛期小细胞肺癌的标准治疗方案是以铂类为主的联合依托泊苷或伊利替康的化疗方案，在一定治疗周期内序贯或同步放疗，此外还需要进行预防性颅脑放射治疗（PCI）来预防脑转移的发生[9，10]。即使通过上述标准的治疗，广泛期小细胞肺癌患者中位OS 也仅有10 个月左右。小细胞肺癌的另外一个特点即对初始放化疗治疗敏感，但是大多数患者在治疗后容易出现复发，且复发后更容易出现远处转移[11]。然而，针对于小细胞肺癌进展后的二线治疗药物及疗效都十分有限，目前常用的如拓朴替康，其RR 仅有24%，中位生存时间仅为6 个月，且伴有严重的不良反应[12]。
小细胞肺癌治疗药物面临的诸多挑战，包括疾病的快速进展，伴随吸烟相关的共存恶性肿瘤，以及组织标本的获取困难等。不同于非小细胞肺癌，小细胞肺癌没有可以应用的靶向治疗药物。血管内皮生长因子（VEGF）在小细胞肺癌治疗中扮演着重要的作用，高表达VEGF 是小细胞肺癌的重要预后预测因子。无论贝伐珠单抗还是舒尼替尼在小细胞肺癌治疗当中都显示出了PFS 的改善，但对于OS 却没有改善[13，14]。盐酸安罗替尼做为一种多靶点的抗血管生成药物，有研究发现其能将患者的中位PFS从安慰剂组的0.7 个月提高到4.1 个月，且接受盐酸安罗替尼治疗的患者中位OS 为7.3 个月，而安慰剂组的中位OS 仅为4.9 个月[15]。
基于ALTER1202 的研究结果，目前盐酸安罗替尼已被纳入小细胞肺癌三线治疗。本研究采用盐酸安罗替尼联合EP 方案一线治疗广泛期小细胞肺癌，联合治疗4～6 个疗程后采用盐酸安罗替尼进行维持直至疾病进展。本研究结果显示，在中位PFS 及OS方面，试验组均高于对照组。相比单纯化疗，联合治疗可延长广泛期小细胞肺癌患者5.8 个月的OS，说明将盐酸安罗替尼在一线联合使用能够提高广泛期小细胞肺癌患者的生存期，这与既往的研究[16，17]结果一致。广泛期小细胞肺癌转移发生早，转移病灶对患者预后具有明显的影响[18]。本研究显示，对于转移性病灶发生的小细胞肺癌患者，安罗替尼联合化疗在各转移性病变中的效果均优于单纯化疗，在肝转移及骨转移方面表现更具有显著性。另外，联合治疗后不良反应发生率较单纯化疗有所增加，尤其是血小板减少、手足综合征、口腔溃疡、牙龈出血、高血压等，其余不良反应与对照组表现基本相同，这与既往研究[19，20]基本一致。这些不良反应不影响患者的后续治疗，且主要不良反应局限于Ⅱ级，提示患者可耐受后续治疗。
综上所述，盐酸安罗替尼一线联合化疗能够有效改善广泛期小细胞肺癌患者生存期且安全性较高。但是因本研究为单中心、非随机对照研究，在研究结果方面存在一定的偏倚，因此未来仍需要大量的多中心对照研究进一步验证。
猜你喜欢 安罗替尼安罗生存期 派姆单抗作为二线可有效治疗晚期肝癌实用肿瘤学杂志(2022年6期)2023-01-21HOXA10基因敲低对非小细胞肺癌安罗替尼敏感性的影响中国医科大学学报(2022年6期)2022-06-24安罗替尼联合放射治疗对食管鳞状细胞癌细胞增殖、凋亡及放射治疗敏感性的影响新乡医学院学报(2022年2期)2022-03-22安罗替尼治疗非小细胞肺癌临床研究进展世界最新医学信息文摘(2021年76期)2021-12-05小分子酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在肺癌治疗中的应用研究进展新乡医学院学报(2021年10期)2021-11-30安罗替尼对肺腺癌细胞株A549放射敏感性的影响及机制昆明医科大学学报(2021年8期)2021-08-13经导管动脉栓塞化疗联合盐酸安罗替尼治疗肝癌后假性进展1例右江医学(2020年2期)2020-03-17安罗替尼治疗晚期胰腺癌疗效观察中国现代医生(2020年1期)2020-02-29安罗替尼在肺癌治疗中的研究进展中国当代医药(2020年2期)2020-02-22Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者边侧性、分子亚型及治疗响应实用肿瘤学杂志(2018年1期)2018-01-31