贾朋邵，程旭锋，马士豪，李珂
1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；
2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000
乳腺癌是发生于乳房部的恶性肿瘤。研究表明，我国乳腺癌的发病率、病死率呈逐年上升的趋势，严重威胁女性的身心健康[1]。目前，乳腺癌的治疗以手术治疗为主，结合放、化疗等辅助疗法，但术后并发症，放化疗产生的不良反应等严重影响患者的生活质量及预后。研究表明，中医药在治疗乳腺癌术后并发症、放化疗产生的不良反应以及预防乳腺癌的复发与转移等方面有良好的临床疗效[2-5]。巩固期乳腺癌是患者寻求中医药治疗的主要时间节点，本研究基于中医传承计算平台(V3.0)，运用频数分析、关联规则(FP-Tree算法)、聚类分析(K均值聚类算法)等数据挖掘方法对中医药治疗巩固期乳腺癌医案处方的用药规律、组方思路进行挖掘分析，以期对中医药治疗巩固期乳腺癌提供用药参考。
1.1 资料来源计算机检索2000年1月至2021年12月中国知网数据库、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库收录的中医药治疗乳腺癌的相关文献，以“乳腺癌”“乳腺癌术后”“乳岩”“经验”“医案”等为主题词进行检索，阅读文献标题与摘要，初步收集文献1 142篇，逐篇阅读文献正文，依据纳入排除标准，获得巩固期乳腺癌医案215个，医案分期标准参考《乳腺癌分期辨证规范(试行)》[6]。
1.2 医案纳入标准(自拟)①诊疗病程完整；
②明确诊断为乳腺癌且为巩固期的医案；
③方药组成明确；
④中药汤剂内服；
⑤有完整的辨证论治过程。
1.3 医案排除标准(自拟)①男性乳腺癌患者；
②重复医案；
③有方无药、药味不全。
1.4 数据录入与核对将215个医案的症状、辨证分型、处方等信息，录入中医传承计算平台(V3.0)提供的Excel数据模板，处方录入选取首诊处方，由双人对录入的数据进行审核，确保数据的准确性，建立巩固期乳腺癌医案数据库。
1.5 数据规范化处理参照2020年版《中华人民共和国药典·一部》对医案处方中，中药名称的别名、简名进行规范化处理，如仙灵脾规范为淫羊藿，薏仁、苡仁规范为薏苡仁，公英规范为蒲公英等。
1.6 数据导入与分析将规范化处理过的医案数据库，导入中医传承计算平台(V3.0)，使用平台方剂分析功能，基于平台的频次分析、关联规则、聚类分析数据挖掘方法，对医案处方用药的四气五味、归经、药物频次、药物组合、类方等进行统计。
2.1 用药频次分析基于平台方剂分析功能，对215个处方用药统计，发现共使用药物360味，频次共3 702次，用药频次在40次以上的药物有19味(表1)。用药频次排名前10的药物为白术、茯苓、黄芪、甘草、柴胡、当归、白芍、白花蛇舌草、党参、陈皮。
表1 高频用药表
2.2 中药四气五味分析对用药频次≥5次的中药四气五味统计发现：巩固期乳腺癌用药四气以温性、寒性药物为主，用药四气出现频次由高到低依次为温性(1 190次)、寒性(1 028次)、平性(968次)、凉性(170次)、热性(32次)，四气统计雷达图见图1。巩固期乳腺癌用药五味以甘味、苦味、辛味为主，五味出现频次由高到低依次为甘味(1 991次)、苦味(1 614次)、辛味(1 101次)、酸味(328次)、咸味(216次)，五味统计雷达图见图2。
图1 中药四气统计雷达图
图2 中药五味统计雷达图
2.3 中药归经分析对用药频次≥5次的中药归经统计发现，巩固期乳腺癌的用药归经以肝经、脾经、肺经为主，归经频次前5的依次为肝经(1 715次)、脾经(1 671次)、肺经(1 419次)、肾经(1 032次)、胃经(1 016次)。归经统计分析见表2，归经统计雷达图见图3。
表2 归经统计分析
图3 中药归经统计雷达图
2.4 中药功效分析中药功效统计结果表明，巩固期乳腺癌中药类别前10位的分别为补虚类、清热类、活血化瘀类、利水渗湿类、理气类、解表类、安神类、消食类、平肝熄风类、化痰止咳平喘类，中药功效统计情况见表3、图4。
表3 巩固期乳腺癌中药功效分类统计分析
图4 巩固期乳腺癌中药功效分类图(频次前10位)
2.5 基于关联规则的组方规律设立支持度为43(占总体数据的20%)，置信度为0.8，得到巩固期乳腺癌常用药物组合29组(表4)，包含10味中药。药物组合频次前5位分别为白术-茯苓、白术-黄芪、白术-甘草、茯苓-黄芪、茯苓-甘草。得到药物组合规则11组(表5)，置信度前3的药物组合规则为茯苓、黄芪→白术，茯苓、当归→白术，白术、当归→茯苓，核心药物网络关系图见图5。
表4 巩固期乳腺癌常用药物组合频次分析(支持度为43)
表5 巩固期乳腺癌药物组合关联分析
图5 核心药物网络关系图
2.6 基于K均值聚类的类方基于平台的K均值聚类算法，根据处方数量，设立不同聚类个数对215首处方进行聚类，中医传承计算平台(V3.0)设计了K均值聚类算法与回归模型的展示图，能够更为直观地展示聚类结果(图6)，图中不同颜色代表不同类别，不同颜色点数的多少代表方剂的数量，越靠近回归曲线表示越与此类别的类方基本组成接近，通过设立不同参数发现，聚类个数设立为8时聚类效果较好，得到8个类方，可以认为215个处方是由这8个类方加减变化的，见表6。
图6 方剂聚类分析图
表6 基于聚类分析的类方分析
乳腺癌在中医古籍中多称为“乳岩”。中医认为，乳岩的病机为本虚标实。因虚致实、因实而虚、虚实夹杂、正气内虚是乳腺癌发病的基础，外邪入内、七情内伤是发病的主要因素[7]。古代医家重视乳岩的辨证论治，现代中医侧重于乳腺癌术后的治疗[8]。陆德铭教授认为，乳腺癌经手术、放化疗后，仍有极少癌毒残存，手术等疗法损伤人体正气，余邪未尽，正气更虚，易致乳腺癌的复发转移[9]。临床各医家治疗巩固期乳腺癌[乳腺癌手术后化疗和(或)放疗结束1周～5年]的用药选方多样化、各有侧重，但临床缺乏对巩固期乳腺癌用药组方规律的研究。本研究基于中医传承计算平台(V3.0)对215个巩固期乳腺癌医案处方的用药规律进行系统研究，为巩固期乳腺癌的用药选方提供参考。
3.1 高频用药分析巩固期乳腺癌用药频次前10位的中药为白术、茯苓、黄芪、甘草、柴胡、当归、白芍、白花蛇舌草、党参、陈皮。白术有健脾和中、燥湿利水之效，用于脾胃虚弱之证。《本草通玄》言：“补脾胃之药，更无处其右者。”现代药理研究表明，白术可对多种肿瘤产生抗肿瘤作用[10]。茯苓可健脾宁心、利水渗湿，药性平和，为利水之要药。《本草正》言：“茯苓……补中健胃……治痰之本。”现代药理研究表明，茯苓多糖能够抑制乳腺癌细胞迁移，为茯苓治疗乳腺癌提供了药理依据[11]。黄芪补脾肺之气，为补气之要药，用于治疗脾虚气陷、气虚水肿等证。《医学启源》云其：“补肺气，实皮毛……善治脾胃虚弱。”现代药理研究表明，黄芪注射液能够抑制人类乳腺癌细胞株生长[12]。甘草素有“国老”之称，有健脾益气、调和诸药、清热解毒、缓急止痛之功，主要用于治疗脾胃虚弱、心悸气短、脘腹四肢挛急疼痛诸证，可用于缓解药物毒性，调和诸药。《本草正》曰其：“得中和之性，有调补之功。”现代药理研究表明，甘草次酸可抑制人乳腺癌细胞外调节蛋白激酶通路活化，从而抑制乳腺癌细胞的迁移[13]。柴胡味薄气升为阳，有疏肝解郁、解表退热、升举阳气之功，用于治疗肝郁气滞证、少阳证、气虚下陷诸证，是临床疏肝理气的常用药物。《本草分经》言其：“宣畅气血……能发表最能和里。”现代药理研究表明，柴胡皂苷能促使乳腺癌细胞凋亡，抑制癌细胞的增长[14]。当归甘温和血，辛温散内，苦温助心，为血中之气药，有补血、调经、润肠之功，用于治疗血虚血瘀、血虚肠燥诸证。《本草便读》言其：“引诸血各归其经……虽理血仍能调气。”现代药理研究表明，当归提取物对人乳腺癌细胞的增殖有明显抑制作用[15]。白芍入肝脾血分，有养血调经、柔肝止痛、敛阴止汗之功，用于月经不调、血虚萎黄、肝脾不合诸证。《本草求真》言其：“入肝经血分敛气……益阴滋湿而停津液。”现代药理研究表明，芍药苷能够调节人体免疫功能，有良好的镇痛作用[16]。白花蛇舌草有清热解毒、利湿通淋之功，用于痈肿疮毒诸证，在临床上广泛用于抗肿瘤的治疗。现代药理研究表明，白花蛇舌草提取物能够明显抑制乳腺癌细胞的增殖[17]。党参有补脾益肺、益气升津、调和脾胃之功，用于内热消渴、气短心悸、虚喘咳嗽等症。《得配本草》曰其：“补养中气，调和脾胃。”现代药理研究表明，党参多糖可以提高自然杀伤细胞活性，增强人体免疫力，达到抗肿瘤的目的[18]。陈皮有理气健脾、燥湿化痰之功，主治脾胃气滞、胸痹、呃逆诸证。《药鉴》言其：“可升可降……除寒发表，补胃和中。”现代药理研究表明，陈皮素与紫杉醇共用，能够抑制乳腺癌细胞的转录活性，从而起到抗肿瘤作用[19]。巩固期乳腺癌常用的补气药有白术、黄芪、甘草、党参、太子参等；
补血药有当归、白芍等；
补阴药有枸杞子；
清热药有白花蛇舌草、夏枯草、生地黄等；
疏肝理气药有柴胡、陈皮等；
活血化瘀药有莪术、郁金等；
化痰止咳药有半夏等；
利水渗湿药有茯苓、薏苡仁等；
安神药有酸枣仁。从统计情况可以得出，巩固期乳腺癌用药以健脾补肺、益气养血、滋阴清热、疏肝理气、活血化痰、化痰利湿等为主。中药功效统计结果表明，补虚类中药的使用频次为1 137次，明显高于其他类别，其次使用较多的分别为清热类、活血化瘀类、利水渗湿类、理气类等。用药频次与中药功效统计体现了巩固期乳腺癌正虚邪实的基本病机。
3.2 四气五味归经、分析四气五味分析：巩固期乳腺癌中药四气以温性、寒性、平性为主，温热药具有温里散寒、温阳利水、补火助阳等作用，寒凉药具有清热泻火、滋阴除蒸、清心开窍等作用，平性药药性平和，寒热虚实皆可应用。巩固期乳腺癌的患者在手术、放化疗后正气大虚，气血损耗。放射线属热毒之邪，耗伤气血阴津。各医家在治疗该类患者时多采用扶正、滋阴清热之法。温性属阳，能够辅助正气；
寒性药物属阴能够滋阴清热。巩固期乳腺癌以正虚为主，寒热错杂，但平性药物作用和缓，同样被广泛使用。中药五味以甘味、苦味、辛味为主。甘味药具有补益、调和的作用，苦味药具有坚阴、泻火、泻降气逆的作用，辛味药具有行血、行气、发散的作用；
同时甘入脾、苦入心、辛入肺。四气五味的统计体现了巩固期乳腺癌的治法以补益为主，辅以滋阴清热、理气活血等法。归经分析：巩固期乳腺癌用药归经以肝经、脾经、肺经、肾经、胃经为主，肝主生发，主调畅情志，情志不舒则肝气郁滞，气血无以生发，足厥阴肝经布胸胁而绕乳头，乳房疾病与肝经密切相关。脾胃为后天之本，五脏六腑赖以充养，脾胃不足则正气亏虚。《黄帝内经》言：“邪之所凑，其气必虚。”邪气留滞，日久成积。李东垣曰：“脾胃一虚，肺气先绝。”脾胃不足则肺气受损，肺主气，合于皮毛，手术创伤、放化疗伤及脾胃和肺气。肾藏五脏六腑之精，气血的化生赖以肾精的滋养，肾精不足则化生乏源。巩固期乳腺癌的发病与肝、脾、肺、肾、胃密切相关。
3.3 基于关联规则的组方规律分析巩固期乳腺癌药物组合频次前10位的有白术-茯苓、白术-黄芪、白术-甘草、茯苓-黄芪、茯苓-甘草、白术-茯苓-黄芪、白术-当归、柴胡-白芍、茯苓-当归、白术-茯苓-甘草、白术-茯苓-甘草。结合表4(置信度≥0.8)的药物组合表可以得出，巩固期乳腺癌的药物组合多以补气药相配伍，以扶正为主，如白术-茯苓、白术-黄芪、白术-甘草等药对，以健脾益气、补肺健脾为主；
叶天士有云“通阳不在温，而在利小便”，白术-茯苓、黄芪-茯苓为以健脾利水为主的药物组合，体现了医家的扶阳思想；
气属阳，血属阴，气血关系密切，气能生血，血能载气，黄芪-当归、白术-当归、白术-茯苓-当归等药物组合体现了医家补气药与补血药共用，气行血生，扶助正气的治法。柴胡-白芍、柴胡-当归、柴胡-白术、柴胡-茯苓-白术等药物组合体现了医家疏肝养血、疏肝健脾、疏肝柔肝的治法；
茯苓-白花蛇舌草健脾利水、清热解毒，白术-白花蛇舌草健脾益气、清热解毒，体现了医家扶正与祛邪共用的治法。
3.4 基于K均值聚类的类方分析类方③⑤⑥⑧均可视为四君子汤的加减方，类方①⑦为逍遥散的加减方。类方③的功效为健脾补肺、活血化瘀、清热解毒；
类方⑤的功效为健脾补肺、补血养血、利水渗湿；
类方⑥的功效为补脾益肺、疏肝和胃、养血润肺；
类方⑧的功效为补脾益肺、清热滋阴、养心益肾；
类方①的功效为疏肝解郁、养血健脾、滋阴潜阳；
类方⑦的功效为疏肝理气、养血健脾；
类方②的功效为健脾和胃、活血利水、清热散结；
类方④的功效为健脾利水、清热凉血、养血补肾。
通过对巩固期乳腺癌医案处方用药规律的挖掘分析，发现巩固期乳腺癌发病与肝、脾、肺、肾、胃相关，用药以补益气血、疏肝健脾为主，辨证采用滋阴清热、活血化瘀、利水渗湿等法，聚类分析得到类方8个，以四君子汤和逍遥散的加减方为主，为巩固期乳腺癌的辨证选方用药提供了参考。
猜你喜欢 类方医案茯苓 健脾安神话茯苓基层中医药(2020年7期)2020-09-11逍遥散及其类方抗抑郁机制的研究现状分析健康必读·下旬刊(2019年1期)2019-01-07苓甘五味姜辛汤及其类方治疗痰饮病的探讨中国医药导报(2018年33期)2018-12-22茯苓健脾 孩子健康基层中医药(2018年10期)2018-12-06医案聊斋续篇 吐泻案基层中医药(2018年4期)2018-08-29医案聊斋续篇 晨泄案基层中医药(2018年3期)2018-05-31桂枝茯苓透皮贴剂的制备中成药(2018年3期)2018-05-07类方概念探析及形式化表达中国中医药图书情报(2016年3期)2016-07-11加味桂枝茯苓汤I中丹皮酚的含量测定中医研究(2014年6期)2014-03-11新加香薷饮医案6则中国中医药现代远程教育(2014年23期)2014-03-01