彭丽君 ，周仲煜，杨柳华，季沈杰
1.江苏省启东市人民医院检验科，江苏启东 226200；
2.山西省太原市人民医院检验科，山西太原 030001
多发性骨髓瘤属于血液系统疾病，是源于浆细胞的恶性病变，患者骨髓内克隆性浆细胞恶性增生，且普遍分泌单克隆免疫球蛋白或其片段[1]。患者发病后，可引起不同程度贫血、骨髓损害、肾功能损害、感染症状，疾病发展过程中，患者骨骼破坏程度增加，可出现骨折等并发症，影响患者肢体活动，降低生活质量，也可因为伴随感染而伴随其他合并症，增加原有疾病复杂程度，甚至危及患者生命安全[2-3]。骨髓涂片是诊断多发性骨髓瘤的传统方式，可对骨髓造血细胞增生情况予以反映，也在骨髓结构变化和增生变化中发挥作用，但易与缺铁性贫血和白血病混淆，单独应用诊断价值并不高[4-5]。临床尚未明确多发性骨髓瘤病因，既往研究显示患者体内血清β2-微球蛋白、C-反应蛋白(C-reactive protein ,CRP)水平明显异于常人，可能与疾病发生发展有关[6]。为此，本研究纳入2019年2月—2022年2月江苏省启东市人民医院收治的90例多发性骨髓瘤疑似患者，研究血清β2-微球蛋白、CRP联合骨髓涂片的疾病诊断价值，现报道如下。
1.1 一般资料
选取本院收治的90例多发性骨髓瘤疑似患者为研究对象，其中男48例，女42例；
年龄48～80岁，平均（64.18±3.24）岁。本研究所选病例经过医学伦理委员会批准，患者或家属知情同意。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：年龄40～80岁；
存在无法解释的持续性骨骼疼痛、蛋白尿、血尿、管型尿等表现；
资料完整，患者自愿参与。排除标准：合并其他恶性肿瘤患者；
其他血液系统疾病患者；
严重感染者；
近期有过相关治疗者；
中途退出者。
1.3 方法
1.3.1 实验室指标检测 于患者晨起空腹状态下采集5 mL静脉血，以3 000 r/min的速度离心处理，采集上层清液为待测标本，经免疫比浊法检测β2-微球蛋白、CRP水平，检测仪器为贝克曼AU5800全自动生化分析仪。
1.3.2 骨髓涂片 患者均行局部麻醉，待麻醉起效后，常规消毒铺巾，于髂后上棘穿刺，抽取0.2 mL骨髓液，制成涂片后晾干，予以染色，取其中200个染色良好的有核细胞，置于显微镜下观察细胞形态，对浆细胞的比例进行计算。
1.4 观察指标
1.4.1 单一指标与联合指标疾病检出率对比 比较血清β2-微球蛋白、CRP、骨髓涂片单独和联合使用对多发性骨髓瘤的检出率。疾病分期以Durie-Salmon分期体系为依据[7]：血红蛋白＞100 g/L，血钙和X线正常，骨质破坏并不明显或只有孤立的溶骨病变，免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）G(IgG）＜50 g/L，IgA＜30 g/L，尿轻链＜4 g/24 h为Ⅰ期；
介于Ⅰ期和Ⅲ期间为Ⅱ期；
血红蛋白＜85 g/L，血钙＞12 mg/dl有贫血症状，经X线可见骨质破坏明显，IgG＞70 g/L，IgA＞50 g/L，尿轻链＞12 g/24 h为Ⅲ期。
1.4.2 疾病诊断价值对比 以《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》[8]中的实验室和影像学（PETCT与磁共振成像）检查为疾病诊断金标准，分析指标单一应用和联合应用诊断多发性骨髓瘤的真阳、假阳、真阴和假阳例数。
1.4.3 诊断效能对比 比较单一指标和联合指标对疾病的诊断敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值。
1.4.4 不同分期患者实验室指标水平 对比Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者血清β2-微球蛋白、CRP水平。
1.5 统计方法
采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用F检验；
计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 不同诊断方式的疾病检出率比较
90例疑似患者中，68例经实验室和影像学（PET-CT与磁共振成像）检查确诊为多发性骨髓瘤，28例为Ⅰ期患者，22例为Ⅱ期患者，18例为Ⅲ期患者，15例为意义未明的单克隆免疫球蛋白病，7例为华氏巨球蛋白血症；
血清β2-微球蛋白与CRP和骨髓涂片对多发性骨髓瘤的检出率两两比较，差异无统计学意义（χ2=0.049、0.216，P=0.824、0.641）；
CRP和骨髓涂片对多发性骨髓瘤的检出率比较，差异无统计学意义（χ2=0.470，P=0.492）；
血清β2-微球蛋白、CRP和骨髓涂片联合疾病检出率高于单一指标，差异有统计学意义（χ2=7.962、9.066、5.849，P=0.004、0.002、0.015），见表1。
表1 不同诊断方式疾病检出率对比（%）
2.2 不同诊断方式的诊断价值分析
金标准显示，90例疑似患者中，68例确诊，血清β2-微球蛋白、CRP联合骨髓涂片诊断多发性骨髓瘤的真阳、假阳、真阴和假阴例数分别为66例、2例、21例和1例，见表2。
表2 不同诊断方式的诊断价值分析
2.3 不同诊断方式的诊断效能比较
血清β2-微球蛋白和CRP诊断多发性骨髓瘤的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值比较，差异无统计学意义（χ2=0.049、0.096、0.124、0.068、0.077，P＞0.05）；
血清 β2-微球蛋白和骨髓涂片诊断多发性骨髓瘤的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值比较，差异无统计学意义（χ2=0.217、0.376、0.000、0.136、0.002，P＞0.05）；
CRP和骨髓涂片诊断多发性骨髓瘤的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值比较，差异无统计学意义（χ2=0.471、0.093、0.124、0.011、0.099，P＞0.05）；
血清β2-微球蛋白、CRP和骨髓涂片联合诊断多发性骨髓瘤的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值高于单项指标，差异有统计学意义（χ2=7.963、6.844、14.406、6.199、8.391、9.067、8.282、16.769、7.335、9.802、5.849、9.818、14.406、7.873、7.769，P＜0.05），见表3。
表3 不同诊断方式的诊断效能对比（%）
2.4 不同分期患者实验室指标水平比较
Ⅱ期多发性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白、CRP水平高于Ⅰ期患者，Ⅲ期患者指标水平明显高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。
表4 不同分期患者实验室指标水平对比[(±s)，mg/L]
表4 不同分期患者实验室指标水平对比[(±s)，mg/L]
分期Ⅰ期（n=28）Ⅱ期（n=22）Ⅲ期（n=18）F值P值β2-微球蛋白4.12±0.45 7.36±1.21 12.92±2.44 200.804＜0.001 CRP 7.78±1.12 12.48±2.60 23.27±1.54 399.433＜0.001
多发性骨髓瘤为恶性肿瘤病变，也被称作是浆细胞骨髓瘤，骨髓中恶性克隆性浆细胞异常克隆增殖，可对患者骨骼造成不同程度的破坏，单克隆免疫球蛋白增生明显[9]。疾病发生早期，症状不明显，进展慢，发病过程中可有骨痛、贫血、感染症状，降低患者生活质量，影响生命安全。疾病在中老年群体中较为多发，其发生率随年龄增长而上升，可对骨细胞造成破坏，导致溶骨病变，易与骨质增生性疾病混淆，影响疾病早期诊断，耽误最佳治疗时机。因此，应重视疾病早期诊断工作，以准确诊断，为治疗方案的制订提供依据。
骨髓涂片是诊断该疾病的重要方式，可为检查人员提供与骨髓细胞形态有关的信息，操作简便，可在短时间内迅速获得检查结果，可明确浆细胞形态。一般来讲，浆细胞异常越明显，提示患者病情恶性程度越高，细胞形态油脂、数量增加明显提升病情恶性程度高、治疗难度大、预后不良；
经骨髓涂片检查发现浆母细胞时，提示疾病侵袭风险高[10-11]。但该检查方式易为人为因素影响，检查人员操作不规范时，可导致骨髓浓度下降，也可因为肿瘤细胞增生或骨髓纤维化而出现“干抽”，无法顺利抽取骨髓进行检查；
此外，骨髓基质细胞上可产生粘附分子，加上M蛋白的分泌，可导致基质上大量粘附异常增殖浆细胞，增加诊断难度；
骨髓中骨髓瘤细胞聚集增生明显，疾病发生早期，骨髓内瘤细胞局灶性分布，涂片取材较少时，无法抽取到病变骨髓或是不能采集到病灶，影响疾病准确诊断。
β2-微球蛋白是小分子蛋白，由淋巴细胞和血小板分泌所得，存在于除红细胞和胎盘滋养层细胞中的有核细胞中，是人类白细胞抗原的组成部分，组织抗原分解和代谢作用可分离β2-微球蛋白，使其于细胞外液中游离。血清β2-微球蛋白于肾小球毛细血管壁滤过，为近端肾小球吸收与分解。其水平关系着肾脏负荷，可直接反映肿瘤负荷，与患者预后关系密切。该蛋白是免疫应答和肿瘤病变发生发展的重要参与者，其水平变化可对骨髓瘤细胞增殖与克隆予以反映[12]。骨髓瘤细胞合成并分泌β2-微球蛋白，发病后，免疫系统被破坏，经激活活化，可增加淋巴细胞生物学活性，进而增加血清β2-微球蛋白水平。多发性骨髓瘤的发生可对患者肾功能造成不同程度的损伤，导致肾小球滤过率下降，也可使得血清β2-微球蛋白水平超出正常范围[13]。
CRP由肝脏分泌，可结合肺炎双球菌C多糖模式机体免疫调节的重要参与者，是非特异性炎症指标，可在微生物入侵、组织损伤、炎症刺激下产生，其水平上升与白细胞介素-6增长过多有关，后者既是刺激因子，可刺激肝脏合成CRP，间接反映其水平，进而反映肿瘤负荷分期和预后，也可促进多发性骨髓瘤细胞增长，无感染因素影响时，CRP与肿瘤分布与预后相关[14]。
本研究显示，联合血清β2-微球蛋白、C反应蛋白和骨髓涂片诊断多发性骨髓瘤的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为97.06%、95.45%、96.67%、98.57%和91.30%，明显高于单项指标（P＜0.05），可见指标联合检测对多发性骨髓瘤的诊断效能更高，表明综合3项指标的价值，敏感性高，特异性强，可减少假阳性与假阴性结果的出现，对疾病予以准确诊断与预测。
Durie-Salmon分期是多发性骨髓瘤的基本分期方法，它根据血红蛋白、血钙、免疫球蛋白、M蛋白和溶骨性病灶等指标将疾病分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。患者疾病分期不同时，血清β2-微球蛋白和CRP水平之间也存在明显差别，患者分期增加，疾病越严重，血清β2-微球蛋白和CRP水平也就越高[15]。文中数据显示，Ⅱ期患者血清β2-微球蛋白（7.36±1.21）mg/L和CRP水平高于Ⅰ期，两者水平均低于Ⅲ期患者，与上述观点一致，证实β2-微球蛋白和CRP可用于判定多发性骨髓瘤临床分期。学者王洪波[16]的研究结果显示，Ⅲ期患者β2-微球蛋白水平为（12.98±1.14）mg/L，白细胞介素-6水平为（25.20±2.33）mg/L，明显高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，再次验证了文中观点。
综上所述，血清β2-微球蛋白、CRP联合骨髓涂片可准确诊断多发性骨髓瘤，也可在疾病分期中发挥作用。
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