张登亮，周安琴（.泸州市人民医院药学部，四川 泸州 646000；
2.西南医科大学附属中医医院临床药学办公室，四川 泸州 646000）
药物超敏反应综合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS）是一种罕见但可能危及生命的不良反应[1]。可引起DIHS 的常见药物有抗癫痫药物（卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪）、抗菌药物（β-内酰胺类、磺胺类、抗结核药、四环素）、别嘌醇等。本文就1 例莫西沙星致DIHS 进行报道，以期为临床合理用药提供参考。
患者女，35 岁，157 cm，体质量53 kg，因“血肌酐升高6年，咳嗽、咳痰2 周”于2021年11月12日入院。入院测体温36.6℃，血压202/133 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。血常规：白细胞计数（WBC）5.67×109·L－1，中性粒细胞百分比（N%）77.6%↑，红细胞计数2.82× 1012·L－1↓，血红蛋白77 g·L－1↓，嗜酸性粒细胞（EO）0.14×109·L－1；
肝功能：谷丙转氨酶（ALT）44 U·L－1↑，谷草转氨酶（AST）26 U·L－1，碱性磷酸酶（ALP）126 U·L－1↑，谷氨酰转肽酶（GGT）80 U·L－1↑，乳酸脱氢酶（LDH）253 U·L－1↑；
C 反应蛋白（CRP）23.05 mg·L－1↑；
降钙素原（PCT）0.57 ng·L－1↑；
肌酐1045 μmol·L－1↑。胸部CT 提示双肺炎症及条索灶。痰培养阴性。入院诊断：① 慢性肾脏病5 期、肾性贫血、肾性高血压、高血压心脏病；
② 肺部感染；
③ 中度肺动脉高压伴三尖瓣、二尖瓣中度关闭不全。否认吸烟、饮酒史，否认食物、药物过敏史。入院后立即给予莫西沙星（拜耳医药，批号：BXJBBR62）400 mg ivgtt qd 抗感染，硝苯地平＋特拉唑嗪降压，重组人促红素＋多糖铁复合物纠正贫血，呋塞米利尿，碳酸氢钠碱化尿液，并规律进行血液透析。11月18日血压198/124 mmHg，加用厄贝沙坦降压。
11月18日患者开始发热（38.4℃），查感染指标无明显异常，血培养阴性。抗菌药物调整为哌拉西林他唑巴坦后仍发热，复查血培养阴性，G 试验、GM 试验阴性。抗菌药物升级为美罗培南后仍反复发热（37.4～40.4℃），12月4日查WBC 1.04×109·L－1↓，PCT 0.93 ng·mL－1↑，CRP＜10 mg·L－1，EO 0×109·L－1。肥达试验阴性。临时给予重组人粒细胞刺激因子升白细胞。
12月5日加用莫西沙星（拜耳医药，批号：BXJBBR62）400 mg ivgtt qd。12月6日患者诉皮肤瘙痒，左上肢及胸腹部散在红斑样皮疹。考虑莫西沙星过敏，停药并加用氯雷他定。
12月8日皮疹加重，布及全身。停用美罗培南，给予地塞米松5 mg iv qd＋地奈德软膏外用 bid。12月10日患者出现颜面部水肿，眼睑处紫红斑，伴皮肤触痛及关节痛。临床药师建议使用甲泼尼龙40 mg ivgtt bid 及静注人免疫球蛋白10 g ivgtt qd，医师采纳。
12月11日查肝功能示：ALT 8 U·L－1，AST 46 U·L－1↑，ALP 146 U·L－1↑，GGT 154 U·L－1↑，LDH 441 U·L－1↑。心肌酶：肌红蛋白（MYO）76.5 μg·L－1↑，肌钙蛋白T（cTNT）0.19 μg·L－1↑。12月13日患者未再发热，双眼分泌物增多伴红肿卡痛，双耳暗黄色分泌物，胸部可见少量小水疱，双耳廓及口唇黏膜糜烂。经全院会诊后加用依那西普50 mg ih qw，甲泼尼龙减量为40 mg ivgtt qd，给予生理盐水冲洗眼部，康复新液漱口等处理，患者因经济原因拒绝继续使用免疫球蛋白。12月14日未见新发皮疹，皮疹颜色较前变淡、疼痛减轻，眼睛及外耳道分泌物减少，血常规：WBC 5.65×109·L－1，EO 0×109·L－1，单核细胞（MONO）0.22×109·L－1，未查见异型淋巴细胞。
12月17日患者眼睑红肿及面部水肿较前减轻，皮肤瘙痒及疼痛明显减轻，面颈部及上肢可见脱屑，无表皮松解，停用甲泼尼龙及依那西普。患者全身皮疹逐渐消退、脱屑，12月22日基本恢复为正常皮肤。
2.1 诊断
DIHS 发病机制尚未完全阐明，目前认为是由CD8＋T 细胞介导的迟发型超敏反应。在皮疹出现数天前，常出现瘙痒和发热的前驱症状，持续数周。DIHS 目前尚无统一的诊断标准，根据专家共识[2]，其特点包括：① 迟发性皮疹；
② 淋巴结肿大；
③ 发热；
④ 内脏损害：肝酶升高、间质性肾炎、间质性肺炎或心肌炎；
⑤ 血液学异常：白细胞升高或降低，嗜酸性粒细胞升高或异型淋巴细胞升高；
⑥ 停用诱发药物病情复发或加重。本患者使用莫西沙星24 d 后再次使用该药时出现皮疹；
皮疹出现之前有反复发热；
病程中出现肝酶升高、心肌酶异常、白细胞降低；
停药后病情仍继续加重。根据欧洲诊断DIHS 的RegiSCAR 评分系统[3]，该患者得分为4分，评价为“很可能”。DIHS 通常伴有嗜酸性粒细胞升高，但本患者未见嗜酸性粒细胞升高，可能与DIHS 临床表现个体差异有关[4-5]。
2.2 关联性评价
该不良反应发生后，临床药师对患者所用药物进行排查，通过文献检索，未发现硝苯地平、特拉唑嗪、厄贝沙坦、重组人促红素、多糖铁复合物、呋塞米及碳酸氢钠引起DIHS 的报道，患者初次使用莫西沙星后出现发热，再次使用时又出现严重过敏反应，考虑为莫西沙星引起的可能性较大。根据诺氏评估量表法[6]对莫西沙星药品不良反应进行评估，得分为7 分，评价结果为“很可能”。同时，根据我国不良反应监测中心关联性评价法[7]，评价结果亦为“很可能”。因此高度怀疑该例DIHS 为莫西沙星所致。
2.3 DIHS 的治疗
目前，糖皮质激素及免疫球蛋白在DIHS 的治疗中应用广泛[8-9]。全身性糖皮质激素治疗是改善DIHS急性期临床症状的标准疗法[1]。中等剂量糖皮质激素可显著改善临床症状，可口服1.0 mg/（kg·d）[儿童1.5 mg/（kg·d）]泼尼松或同等剂量其他糖皮质激素，若症状无改善或出现加重，可考虑静脉给予0.5～1.0 g·d－1[儿童20 mg/（kg·d）]甲泼尼龙冲击治疗3 d[2]。注射免疫球蛋白在DIHS 急性期有效[10]，一般用量为0.2～0.4 g/（kg·d），3 d 后如果效果不明显，可增至0.6～0.8 g/（kg·d），联用糖皮质激素疗效更优[1]。本例患者初始使用地塞米松5 mg iv qd，治疗效果不佳，因此临床药师建议给予甲泼尼龙联合静注人免疫球蛋白。
患者在使用了糖皮质激素联合静注人免疫球蛋白3 d 后病情无明显缓解，遂给予依那西普治疗。依那西普为一种肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂，目前国内外有少数研究报道TNF-α拮抗剂可作为DIHS的替代治疗[12-14]。一项随机对照试验显示与系统性皮质类固醇治疗相比，依那西普治疗可降低史-约综合征/中毒性表皮坏死松解症的病死率和皮肤愈合时间，可作为治疗细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）介导的严重皮肤不良反应的有效替代品[15]。Kim 等[14]报道1 例皮质类固醇诱导的DIHS 使用依那西普3 d 后，生命体征稳定，皮疹也明显好转。但目前依那西普未获批用于治疗DIHS 的适应证，属于超说明书用药。该患者使用依那西普后病情逐渐好转。
该患者所有病原学检测均为阴性，感染指标不高，使用抗菌药物后仍反复发热，此类情况应及时考虑药物因素，而非一味地加强抗感染，以免使病情复杂化、严重化。患者在药物治疗过程中若出现疑似DIHS 相关症状，早期诊断和及时停用致敏药物对改善患者的预后至关重要，临床应引起重视。
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