王方园，杨玉莹，王 栋，时浩洋，赵 爽，孟静岩
（天津中医药大学，天津 301617）
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是严重威胁人类健康的疾病之一，我国结直肠癌发病率和病死率位居世界前列，结直肠癌防控形势十分严峻[1]。深入了解结直肠癌发生发展的演变过程及影响因素，阻断其发展进程，做到早预防、早诊断和早治疗，是所有恶性肿瘤研究领域亟待解决的问题。
慢性炎症已列为肿瘤发生、发展的主要特征，“炎-癌转化”已成为肿瘤学研究的新方向。大量临床和流行病学研究表明，我国高发的消化道癌症与炎症密切相关，其中炎症性肠病（inf lammatory bowel disease，IBD）对结直肠癌发病起着重要的推波助澜作用[2]。中医药在改善炎症性肠病及结直肠癌的临床症状及实验室指标上效果显著。结直肠“炎-癌转化”在中医基础理论方面尚未得到广泛的研究及共识，故本文聚焦于研究该病的中医内在发病机制，从“虚、瘀、毒”角度探讨结直肠炎-癌转化的发展演变过程，深入了解炎-癌转化机制，为预防及延缓结直肠癌的发生提供新的思路。
现代医学指出，炎症是机体对损伤因子所发生的防御反应[3]。根据炎症能否从抗感染及组织损伤模式转变成为平衡稳定的状态，分为“可控性炎症”和“非可控性炎症”[4-5]。当损伤因素如感染或组织损伤消除，引起炎症的条件消失后，炎症反应随即终结，转变成一种相对的平衡状态，炎性细胞能够通过复杂机制阻遏细胞恶性转化，这种炎症被称为“可控性炎症”[6]。但是，在某些不确定因素的长期刺激下，靶组织长期处于变态反应中，炎症无法从抗感染、组织损伤模式转变成为平衡稳定的状态，炎症反应持续进行并促进癌症的发生发展，这种炎症称为“非可控性炎症”[7]。非可控性炎症存在于多种恶性疾病的早期病变过程中，其所释放的炎性介质为细胞基因突变提供条件，营造了有益于肿瘤发生发展的炎性微环境，炎性介质相互作用破坏正常细胞所处环境，促使炎性反应持续进行，从而诱导细胞异常增殖乃至细胞基因突变，最终导致细胞癌变的发生，此即炎-癌转化的过程[8-9]。长期慢性炎症刺激导致的炎-癌转化是癌症发生的重要机制之一。
结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤。炎症性肠病与结直肠癌发病关系密切，结直肠炎-癌转化多涉及结直肠炎症—炎性增生性息肉—结直肠癌3 个阶段，是炎症性肠病长期持续向癌症演进的动态过程[10]。溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（crohn disease，CD）等慢性炎性肠病均具有发生癌前病变的较高风险，是结直肠癌发病的一个重要原因[11-12]，关于IBD-CRC 的炎-癌转化演变过程的机制是目前的研究热点。慢性炎症可迁延进展为结直肠癌，即结直肠炎相关性癌症（colitis associated cancer，CAC），其中炎症性肠病伴异型增生是结直肠癌变过程的重要表现[13]。在IBD-CRC 发病机制研究方面，肿瘤炎性微环境在癌变中起到核心作用，在炎性微环境的长期刺激和驱动下，正常黏膜发生炎症反应，在不可控性炎症作用下以息肉状生长，进而生成肿瘤[14]。
中医古籍中无结直肠炎及结直肠癌相关病名的明确记载，后世医家根据其发病症状和体征，将其归结为中医的“肠澼”“脏毒”“肠覃”“肠风”“锁肛痔”“积聚”等范畴中，临床表现以腹痛、腹胀、粪便臭秽，便血或便脓血、里急后重，肛门肿痛出血等为主[15-16]。《素问·太阴阳明论》说：“饮食不节，起居不时者，阴受之，……，阴受之则入五脏……入五脏则瞋满闭塞，下为飧泄，久为肠澼。”唐容川在《血证论》卷4 里说：“肛门肿硬，疼痛流血，与痔漏相似，脏毒也。”《灵枢·水胀》云：“肠蕈如何?岐伯曰：寒气客于肠外，与卫气相持，气不得荣，固有所系，癖而内著，恶气乃生，息肉乃成。”《济生方·下痢》提到：“大便下血，肠风者血清而色鲜，脏毒者浊而色黯。”《外科大成·论痔漏》称：“锁肛痔，肛门内外如节锁紧，形如海蜇，里急后重，便粪细而带扁，时流臭水，此无治法。”《济生方·积聚》说 ：“盖日用饮食，稍或过多，停滞难化……克化失宜，久之必成积聚、癥瘕矣。”上述古籍具体说明了结直肠炎及癌的病因及临床表现，该病始于脾胃亏虚，或因饮食不节，使脾气受损，脾胃升降功能失调，中焦阻滞不通，脾失健运，气血津液不得输布而停聚，水湿凝聚成痰，血行不畅致瘀，痰瘀互结，形成肿块；
或因情志郁结，气机不畅，血行受阻，瘀血内生，毒热内蕴，痹阻大肠，日久邪毒积聚而成瘤块；
或因外邪侵袭，卫气与之抗衡，正不敌邪，卫气受损，营卫失和，肠道失养，外邪搏结肠道，日久生痰、生瘀，痰瘀互结，瘤自内生。
中医学的疾病传变思想分为“传”和“变”，一般认为“传”指疾病遵循一定的趋势而发展，“变”指疾病在某些特殊条件下发生性质的改变[17]。结直肠炎-癌转化是量变到质变的过程，伴随着人体正虚邪实、脏腑气血阴阳动态演化的过程。综上，结直肠炎-癌转化以正虚为本，瘀毒互结为标，虚、瘀、毒共同作用促进结直肠炎-癌转化的发生发展。
3.1 正气不足是结直肠炎-癌转化的内在因素 《难经·八难》曰：“气者，人之根本也。”而《素问·评热病论》提到：“邪之所凑，其气必虚。”《医宗必读·积聚》提到：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”正气指抗病能力，包括气血津液等有形物质和脏腑经络功能等在内的机体功能状态。邪气指一切致病因素。中医既强调邪气的作用，更重视正气对发病的影响。结直肠炎-癌转化虽病在肠，但与脾胃关系密切，正气亏虚应多是脾胃之气的亏虚，脾胃虚弱贯穿结直肠炎癌转化的全过程[18]。正如《脾胃论·脾胃虚实传变论》中指出：“天地之邪气，感则害人五脏六腑，及形气俱虚，乃受外邪，不因虚邪，贼邪不能独伤人，诸病从脾胃而生。”
脾为后天之本、气血生化之源，本病多因饮食、情志、外邪等因素损伤脾气，脾不纳运，水谷精微无法滋养机体，加之其他物理、生化因素侵害机体，如工业污染、病毒等[19-20]，导致机体正气亏虚，不足以抵御邪气侵袭，无力驱邪外出，邪气久留阻滞脏腑经络，脏腑气血输布障碍，最终导致气滞血瘀、瘀毒互结，日久成积，发为肿瘤。另一方面，正气不足无力阻挡癌毒蔓延，随着癌毒肆虐破坏肠道组织，扰乱肠道组织机能，继而出现腹痛、腹泻、便血等症状，人体正气被进一步损耗，致使正气衰弱，邪气独盛，加快炎癌转化进程。
3.2 瘀血伤络是结直肠炎癌转化的条件 结直肠炎及结直肠癌患者多有腹痛拒按、舌质紫暗或有瘀斑、脉涩等临床表现，说明瘀血与结直肠炎-癌转化关系密切，正如《温疫论·主客交》 篇中记载：“正气衰微，不能托出，表邪留而不去，因与血脉合而为一，结为痼疾也……夫痼疾者，所谓客邪胶固于血脉，主客交浑，最难得解，且愈久益痼。”《灵枢·百病始生》提到：“肠胃之络伤，则血溢于肠外，肠外有寒，汁沫与血相抟，则并合凝聚不得散，而积成矣。”提示正虚邪恋，虚实夹杂，结直肠肠络受损，血溢肠外，与外邪搏结，凝结成瘀，导致炎症反复发作，缠绵难愈。慢性炎症持久存在，局部气血运行不畅，瘀血在肠外凝聚日久加重肠道损伤，逐渐形成肿瘤，为结直肠炎癌转化的发生提供条件。
《素问·调经论》云：“血气不和，百病乃变化而生。”脾胃虚弱，正气亏损，无力推动气血运行，加之癌毒内聚，阻隔经络气血，气滞血阻；
或因七情内伤，导致忧思气结，经络阻滞不通，瘀血与水液凝结，停滞不前，形成积块，进一步加重气滞血瘀，肠络瘀阻，如《临证指南医案·胃脘痛》所说“凡气既久阻，血亦应病，循行之脉络自痹”。瘀阻日久，进一步影响气血运行，形成瘀毒[21]。瘀毒在肠络损伤处停留，与痰湿、癌毒相互搏结，更加猛烈地浸润或破坏肠道，加大肠道癌变风险。
3.3 内生癌毒是结直肠炎癌转化的关键 在结直肠炎-癌转化发生发展过程中，因气滞血瘀，肠腑湿热毒邪久留，毒热内蕴，致使癌毒内生[22]。癌毒既是炎-癌转化的病理产物，也是炎-癌转化发生的致病因素，在结直肠炎-癌转化过程中发挥关键作用。一般认为癌毒深伏，为病缠绵，如《仁斋直指附遗方论》指出：“癌者，上高下深，岩穴之状，颗粒累垂，毒根深藏。”因癌毒具有隐匿深藏、淫溢流窜、扩散转移的特性。另一方面，癌毒与瘀血相伴而行，相互滋生。如王清任在《医林改错》中提到：“蕴毒在内，烧炼其血，血受炼烧，其血必凝。”《圣济总录》也说到：“毒热内壅，则变生为瘀血。”说明了癌毒与瘀血的密切关系。癌毒与瘀血均为实邪，交织共存，又因患者脾胃虚弱，正气不足，无力抗邪，使毒力更为猛烈。瘀毒搏结，壅滞肠间，使肠络反复受损，损伤肠道机能，肠道黏膜上皮出现异型增生，形成癌前病变，因此可以认为内生癌毒是结直肠炎癌转化的关键。
4.1 “虚”与衰退的免疫系统 此处的正气亏虚主要指脾气亏虚。张仲景在《金匮要略·脏腑经络先后病脉证治第一》中提出：“四季脾旺不受邪，即勿补之。”这充分表明了脾气充足对机体抵御外邪的入侵起到了关键的作用。脾主运化功能失常，人体营养物质的吸收乏源，能量代谢减缓，不能为机体免疫系统的正常运行提供能量保障，以致免疫系统不能发挥正常防御功能[23]。现代医学中的免疫系统是自身的防御机能，免疫系统的正常功能与中医学所说的正气作用相近。免疫功能正常可辨别并清除体内的异常细胞，如肿瘤细胞、死亡细胞及衰老细胞等，防止正常细胞发生病变；
可识别判断体内出现的外来物，如病毒、细菌等，并进行消毒，是对外界不良因素的抵抗；
可通过对自身免疫系统的环境进行自我调节，清除损伤和死亡的细胞，维持免疫系统稳定，达到维持身体健康的目的[24]。
正气存内，邪不可干，正气充足能够抵御病邪，即免疫功能正常，人体能够主动调整肠道机能，使脏腑气血平和，阴阳平衡，则不易向结直肠癌进展。正气不足，邪气踞之，正气亏虚则免疫监视和免疫清除能力不足，邪气盘踞，致病因素刺激机体产生免疫反应，破坏免疫平衡，免疫功能下降或紊乱，肠道免疫稳态无法维持，人体无法从阴阳、正邪的偏盛偏衰中恢复，则会推动慢性结直肠炎-癌转化进程[25]。
4.2 “瘀”与高凝状态 结直肠炎-癌转化是炎症性肠病长期持续，肠上皮异型增生趋于癌变的进展过程，其中以腹痛、腹泻及黏液脓血便较为突出。慢性炎症持续存在，导致气机郁滞，津液运行不利，郁结为痰，血滞为瘀，变生他邪，痰瘀毒互结，损伤肠道脉络，郁而化热，热盛肉腐则溃而成疡，肠黏膜上皮溃疡糜烂，导致肠道稳态难以维持，痰瘀毒邪积聚肠内，炎症迁延反复，肠黏膜上皮形成“炎症损伤-修复”的恶性循环，久之乃生肿瘤[26]。综合中医对结直肠炎-癌转化“瘀”的形成过程及病理变化的认识，发现“瘀”与现代医学中恶性肿瘤的高凝状态具有一定的相关性。
结直肠癌患者常伴有剧痛、肿块、肌肤甲错、面色黧黑、舌质暗或有瘀斑及瘀点、脉细涩等临床表现，属于中医“血瘀证”的范畴。恶性肿瘤的首发迹象可能是凝血功能紊乱，肿瘤组织压迫邻近血管而影响静脉血流，诱导炎性细胞因子的产生而导致高凝状态[27]。在结直肠炎-癌转化过程中，长期的炎症微环境激活相关通路提高了机体的促凝血特性，使早期结直肠癌局限于黏膜层和黏膜下层，伴或不伴有淋巴结转移。亢进的凝血系统以及损伤的血管内皮、凝血酶、凝血标志物、血细胞等相互作用，通过高表达促凝血蛋白，降解细胞外机制，提高细胞表面凝血活性，最终导致机体凝血功能异常，如恶性肿瘤患者均存在静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发生的风险[28-29]。炎癌转化过程中的高凝状态与结直肠癌的进展密切相关，为肿瘤细胞提供黏附和转移载体，同时协助其逃脱机体正常的免疫监视。凝血和纤溶系统的激活促进了结直肠由炎向癌的转化进程。另外，凝血系统的异常激活还与结直肠新生血管形成之间存在多种相互作用，肿瘤新生血管形成也与“血瘀证”具有一定的相关性，是结直肠炎癌转化的关键步骤，为肿瘤细胞转移提供途径[30]。
4.3 “毒”与肠道菌群紊乱 肠道菌群紊乱和结直肠炎-癌的发病有关[31-32]。宿主与肠道菌群通过相互作用维持肠道稳态，抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，还能调控机体对癌症治疗药物的反应[33]。若肠道稳态失衡，紊乱的肠道菌群通过内毒素血症、胆碱、胆汁酸代谢等途径影响人体，降低机体免疫应答能力，诱发疾病或参与疾病过程[34-35]。这与中医学中的“毒”邪具有一定的相关性。
肠道菌群失调致病常先累及肠道。炎症性肠病IBD 是一类多种病因引起的肠道慢性及复发性炎症，其病因及发病机制尚未完全清楚，有研究认为肠道菌群可能参与IBD 的复杂发病机制[36]。与健康人群相比，肠道菌群的种类及丰度均有明显的差异。如IBD患者肠道中拟杆菌、厚壁菌和双歧杆菌等减少，而变形菌、大肠埃希菌和放线菌等增加[37]；
且肠道菌群失调影响IBD 的易感基因，促进IBD 的发病及发展，肠道菌群的代谢产物如短链脂肪酸、氨基酸代谢产物等可刺激肠黏膜上皮细胞，使上皮屏障的完整性遭到破坏，影响肠道菌群平衡，从而引起自体免疫反应诱发IBD[38]。肠道菌群改变造成黏膜免疫反应异常，无法对癌变的肠道上皮细胞进行及时清除，失调的肠道菌群代谢产物参与癌变细胞的代谢重编程进程，促进结直肠癌发生。
除紊乱的肠道菌群外，辐射、工业污染、废气等外部因素也在炎癌转化进程中起着很重要的作用，属于中医“毒”邪范畴。
研究表明，健脾益气类中药如党参、黄芪、白术、山药、女贞子等对免疫功能有显著的促进作用，可提高单核吞噬细胞系统功能，促进免疫因子的生成，提高体液免疫、细胞免疫等[39-42]；
活血类中药如当归、丹参、赤芍、川芎等可以疏通肠络，改善血液流变和微循环，降低血液中促凝因子及炎症因子的表达水平，改善患者血液高凝状态，抑制肠道组织异常增生[43-45]；
清热解毒类中药如白花蛇舌草、黄芩、黄连、半枝莲等可以发挥攻逐散结、驱除癌毒之力，抑制炎癌转化，防治癌变[46-47]。结直肠炎癌转化过程中，患者常常出现气虚、血瘀、癌毒三种病理状态并存，共同致病，单纯使用益气、活血、解毒类中药治疗恐难以奏效，治疗上需根据患者具体情况，三者兼顾，辨证治疗。课题组孟静岩教授根据多年临床经验，以益气、活血、解毒为治疗原则，创方芪贞汤。芪贞汤由“扶正益气”的黄芪、党参和女贞子，“活血化瘀”的丹参和赤芍，以及“清热解毒”的白花蛇舌草、虎杖和绞股蓝组成，用以抑制结肠炎相关癌症的发生和发展，取得了良好的临床疗效，并通过体内实验和体外实验共同验证了芪贞汤抑制结直肠炎-癌转化的具体机制[48-51]。
炎-癌转化是癌症发展进程中的关键环节，目前现代医学对炎-癌转化的具体机制尚不明确，是近些年来肿瘤领域的研究热点之一。结直肠炎-癌转化的过程是在长期慢性炎症浸润的基础上发展而来，与炎症微环境、人体免疫系统、血管微环境、肠道菌群等关系密切，并与中医学中的“虚、瘀、毒”息息相关。把握结直肠炎-癌转化中医病机演变过程，发挥中医“未病先防、既病防变”的优势，将“虚、瘀、毒”理论运用至结直肠炎-癌转化的认识上，以“扶正、活血、解毒”为治疗原则，扶正补虚，提高机体抗邪能力，在炎症期切断炎-癌转化进程，为中医药防治该病动态演变提供了新思路。
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