代龙国，白 宇
（云南省肿瘤医院泌尿外科，云南 昆明 650118）
前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在美国男性所有恶性肿瘤中分别位居第1 位（27%）和第2 位（11%）。据估计，2022 年美国将新增268 490 例PCa 病例，34 500 名男性将死于这种疾病[1]。mPCa 患者预后差，中位总生存期（overall survival，OS）有限。
mPCa 目前仅通过全身治疗来控制[2]。在mPCa 患者中，接受雄激素剥夺治疗（androgendeprivation therapy，ADT）18～24 个月后通常会发展至去势抵抗状态，在这种状态下，肿瘤细胞通过雄激素非依赖的途径增殖，从而导致疾病的进展[3]。除了全身治疗外，这些患者还可以接受一系列干预措施来治疗与疾病相关的症状，这些干预措施包括前列腺和骨转移灶的姑息性放射治疗、经尿道前列腺电切术等[4]。新出现的证据表明，对存在寡转移的原发性PCa 患者进行局部治疗和/或转移导向治疗可以延缓疾病进展，并可能导致OS 的改善[5]。
现回顾局部细胞减灭策略当前的临床证据基础。
1.1 细胞减灭放射治疗
1.1.1 回顾性研究mPCa 患者原发肿瘤局部细胞减灭放疗获得生存益处的早期证据来自大量基于人群的回顾性分析和较小规模的前瞻性病例对照研究[6-10]。利用美国国家癌症数据库的数据，Rusthven 等[10]对6 382 例新发mPCa 患者进行了回顾性分析。其中有538 例（8.4%）在接受ADT 的同时还接受了前列腺放射治疗，与仅接受ADT 组相比，这组患者绝对OS 获益为16%。Culp 等[8]分析了2004 至2010 年间SEER 数据库中记录的8 185 例mPCa 患者的结果，发现接受前列腺近距离放射治疗的129 例患者与未接受明确的原发肿瘤局部治疗的7 811 例患者相比，在5 a 疾病特异性存活 率（disease-specific survival，DSS）方面有12.6%的绝对获益，接受近距离放射治疗还与30.1%的5 a OS 获益相关。
1.1.2 前瞻性研究2018 年，来自2 个细胞减灭性前列腺放射治疗的随机对照试验的数据被公布，提供了支持这种方法的证据[6,9]。在第Ⅱ期HORRAD 试验[6]中，432 例新发mPCa 患者接受了ADT 联合或不联合原发肿瘤的局部外照射放射治疗（external beam radiotherapy，EBRT），对来自低瘤负荷疾病（＜ 5 个骨转移灶）的患者数据进行亚组分析后，显示出有利于EBRT 组的OS 改善[6]。
在一项亚组分析中，转移负荷低的患者从前列腺EBRT 中获得了统计上显著的生存优势[9]。此外，细胞减灭治疗与3 a 无失败生存益处有关，在疾病负荷低的亚组和总体人群中都是如此[9]。重要的是，放疗耐受良好，只有5%的患者在放疗过程中出现3～4 级不良事件[9]。
1.2 细胞减灭性前列腺切除术
1.2.1 回顾性研究2013 年，前述SEER 数据库的回顾性分析结果支持细胞减灭性前列腺切除术的治疗策略[8]，在这项研究中，245 例接受RP 的患者与7 811 例未接受明确局部治疗的患者相比，5 a 绝对DSS 增加了27.1%[8]，细胞减灭术也与44.9%的5 a 绝对OS 获益相关。慕尼黑癌症登记处（1998～2010 年）的一项分析中，74 例接受细胞减灭性前列腺切除术的新发mPCa 患者与1 464例未接受手术的患者相比，5 a 的OS 获益有30%的绝对改善[11]。
Sooriakumaran 等[12]报告了106 例初发cTxM1a-b前列腺癌患者的回顾性病例，这些患者接受了细胞减灭性前列腺切除术和扩大盆腔淋巴结清扫术（extended pelvic lymph node dissection，ePLND），平均随访时间为22.8 个月，DSS 为88.7%。
在一项涉及79 例寡转移性前列腺癌（oligometastatic prostate cancer，omPCa）患者（＜ 5 个骨转移灶）的回顾性病例对照研究中，38 例接受机器人辅助细胞减灭性前列腺切除术加或不加ePLND 的患者与41 例仅接受ADT 的患者相比，绝对无进展生存期（progression-free survival，PFS）优势为47 个月；
ePLND 组未达到中位DSS，而仅ADT 组为40 个月[13]。
在Shemshaki 等[14]报告的一项涉及100 973例mPCa 患者的荟萃分析中，16 930 例接受细胞减灭性根治性前列腺切除术（cytoreductive radical prostatectomy，CRP）的mPCa 患者与30 345 例仅接受全身治疗的患者相比，1 a、3 a 和5 a 癌症特异性生存（cancer-specific survival，CSS）率、OS 率均明显获益。
1.2.2 前瞻性研究支持细胞减灭性前列腺切除术在omPCa 患者中发挥作用的证据也在不断涌现，例如，Lumen 等[15]进行了一项前瞻性研究，研究对象为109 例新发低负荷mPCa 患者，分别有48 例、26 例和35 例患者接受了CRP、前列腺放射治疗（radiotherapy to the prostate，RTP）和未进行局部治疗（no local therapy，NLT）。在中位随访时间32 个月后，CRP、RTP 和NLT 组的2 a OS 率分别为93%、100%和69%，2 a CSS 率分别为93%、100%和75%。CRP 组 和RTP 组 的OS、CSS 明显优于NLT 组，而CRP 组和RTP 组之间无显著差异。CRP、RTP 和NLT 的2 a 局部无事件生存期（local event-free survival，LEFS）分别为92%、77%和60%，CRP 组较RTP 组和NLT组有更好的LEFS。
Heidenreich 等[16]进行了一项前瞻性病例对照研究，研究对象为23 例mPCa 患者，他们接受了新辅助ADT 治疗，随后接受了细胞减灭性前列腺切除术和ePLND。在中位随访时间34.5 个月后，该组的中位PFS 改善了12.1 个月，细胞减灭术也与此时DSS 改善11.4%和OS 改善12.4%相关。报告的并发症发生率为21.7%，根据Clavien-Dindo 分类，没有4～5 级不良事件，这与其它回顾性病例系列的结果一致[13]。除了肿瘤学结果和手术并发症外，Heidenreich 等[16]报告说，在细胞减灭性前列腺切除术组的23 例男性中没有局部症状，尿可控率为91.3%（定义为每天需要≤1 个尿垫）。
1.3 细胞减灭性微创消融治疗
微创消融治疗（minimally invasive ablative therapy，MIAT）正在成为PCa 的一种新的治疗方式，通常用于中低风险、非转移性疾病的患者[17]。冷冻消融术已被证明可以控制局部疾病和改善肾细胞癌患者的肿瘤学预后[18]。重要的是，这种形式的治疗可以避免外科转移切除的需要，并且可以安全地与全身治疗一起使用[17]。
Sheng 等[19]进行了一项回顾性病例对照研究，该研究与原发性PCa 冷冻消融术有关，研究对象为46 例患有＜cT3a 期疾病、骨转移、无内脏转移、血清PSA 水平在新辅助ADT 治疗6 个月后降至＜ 1.0 ng/ml 的mPCa 患者。共有23 例患者接受了冷冻治疗，随后接受了辅助ADT 治疗，而26 例患者仅接受了ADT 治疗。作者报道，冷冻治疗组的绝对中位PFS 优势为10 个月，冷冻治疗将疾病进展的风险降低了79%[19]。就局部症状而言，接受细胞减灭性冷冻治疗的患者比仅接受ADT 治疗的患者更不可能需要姑息性泌尿外科干预[19]。此外，冷冻治疗安全性好，没有直肠损伤或瘘管的报道[19]。这些发现与包括非转移性 T3b 期前列腺癌患者在内的其他系列报道的冷冻治疗的并发症发生率一致[17]。事实上，在非转移性疾病环境下的MIAT 比根治性疗法产生的副作用更少，当应用于有高并发症风险的转移性疾病的患者时，这可能是有益的[17]。
Reddy 等[20]对英国13 个中心（2005～2020 年）登记的经高能聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）治疗后的1 379 例非转移性PCa 患者进行了前瞻性随访，Kaplan-Meier 生存分析提示 7 a 无失败生存（failure-free survival，FFS）率为69%，中、高危癌症患者的7 a FFS 率分别为68%和65%。Clavien-Dindo ＞ 2 级不良事件发生率为0.5%（7/1 379）。作者报道，虽然目前还没有10 a 以上的随访数据，但局灶性HIFU 治疗对7 a 以上的早、中期癌症有良好的控制作用。
除了原发性PCa 的局部细胞减灭治疗外，通过MDT 来减少转移负荷也可能改善患者的预后，在其他实体癌症的背景下，证据基础也在不断增加[21]。对于PCa 患者，这类治疗可以采取手术（例如淋巴结清扫）、立体定向消融放射治疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）、线性放射治疗（包括盆腔淋巴结放射治疗）或α-emitter放射治疗（如223Ra-dichloride 治疗骨转移）[22-24]。
早期证据来自ALSYMPCA 试验，该试验调查了在标准治疗中添加223Ra-dichloride 的情况，结果显示，在233Ra 组和安慰剂组中，中位OS分别为14.0 个月和11.2 个月[22]。
2018 年，一些随机对照试验的结果显示，在寡复发mPCa 患者中，使用SABR 或手术进行MDT 的生存优势超过了仅基于PSA 的监测。例如，涉及62 例男性的STOMP 试验[23]显示，接受SABR 或手术的绝对无ADT 生存益处为8 个月。类似地，在对54 例转移性去势敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）患者进行的SABR 与单独观察的Ⅱ期ORIOLE 试验中[25]，结果显示，在6 个月的PFS方面，SABR 有很大的优势。
关于新发mCSPC，O‘Shaughnessy 等[24]在20 例早期转移性疾病（M1a-b 和 ＜ 10 个骨转移灶）患者中进行了研究。干预是按顺序进行的，先行全身治疗，然后行前列腺切除术和ePLND，并进行或不进行腹膜后淋巴结清扫，如果影像学显示肿瘤呈阳性，则随后对骨骼病变进行SABR，同时对主动脉旁淋巴结进行放射治疗[24]。总体而言，95%的男性达到了无法检测到的血清PSA 水平的主要终点，25%的患者在仅接受ADT 治疗后达到了这一终点[24]，值得注意的是，另外分别有50%和20%的患者在手术和放疗后达到了这一终点。尽管采用了强化的多模式治疗方案，但仅有3 例三级手术并发症的报道，表明该治疗方法是安全的[24]。
前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）在mCRPC 患者中高度表达，（177Lu）-PSMA-617 是一种放射性配体疗法，可向表达PSMA 的细胞和周围的微环境提供β 粒子辐射，杀死肿瘤细胞[26]。Sartor 等[26]的研究提示，与标准治疗组相比，177Lu-PSMA-617加标准治疗组显著延长了患者的PFS（中位数，8.7 个月 vs 3.4 个月）和OS（中位数，15.3 个月 vs 11.3 个月）。同时，不良反应可控，患者的生活质量没有受到不利影响。因此，在晚期PSMA 阳性mCRPC 患者的标准治疗中，加入177Lu-PSMA-617 放射性配体治疗可延长患者的PFS 和OS[26]。
既往mPCa 强调的是药物综合治疗为基础的全身系统性治疗，而近年来的研究发现，对于omPCa 局部治疗能给患者带来生存获益。对于区域淋巴结转移（任何T，N1M0）的PCa，可行RP+PLND 或ADT 联 合EBRT，对RP 术 后pN1的PCa 患者，采用EBRT 联合ADT 治疗对这类患者的局部控制是有益的。对于低瘤负荷mHSPC患者，推荐在ADT 基础上新增EBRT。在mCRPC中，镭-223 可用于治疗有症状的骨转移患者，镭-223 是目前唯一可改善伴多发骨转移的mCRPC 患者生存获益的核素治疗方案。177Lu-PSMA-617可用于既往使用过新型内分泌治疗以及≥2 线化疗失败的mCRPC 患者。对于尿路梗阻症状较重的患者可行TURP 或耻骨上膀胱造瘘术改善局部症状。mPCa 的治疗应重视多学科会诊的开展，旨在为患者提供全流程的医疗决策和健康管理方案，最终改善患者生存和生活质量。
越来越多的证据表明，除了全身治疗外，对于新发mPCa 患者，特别是低瘤负荷mPCa 患者可行前列腺放射治疗、前列腺切除术，还可以采用冷冻治疗、HIFU 等局部治疗策略。由于寡转移疾病的可见性和新技术的发展，转移导向治疗已成为一种有前景的治疗选择。在omPCa 中，应采用多模式方法，以消除所有可检测到的疾病并延长无进展生存期，未来应该充分利用PSMAPET 成像的潜力，将成像与分子生物标志物相结合，对每个病例进行更加优化的风险分层，改进手术/放射局部治疗，并整合新型治疗方法，如放射性药物驱动的治疗方法。临床医生仍需要结合患者肿瘤分期、全身耐受情况、生活质量期望值等选择最适合的干预方法。特别需要增加前瞻性的随机对照研究进一步确定不同细胞减灭治疗方式的最佳适用人群。
猜你喜欢 转移性回顾性放射治疗 广东放射治疗辐射安全现状核安全(2022年3期)2022-06-29SPECT/CT显像用于诊断转移性骨肿瘤的临床价值医学概论(2022年3期)2022-04-24耐奥沙利铂人胃癌SGC-7901细胞具有高侵袭转移性及上皮间质转化特征中国组织化学与细胞化学杂志(2016年4期)2016-02-27咽及喉部鳞癌放射治疗技术研究进展中国医学装备(2015年10期)2015-12-29胸腺瘤放射治疗研究进展肿瘤预防与治疗(2015年2期)2015-09-26非远处转移性高危分化型甲状腺癌的低剂量碘-131治疗中国医学科学院学报(2015年5期)2015-03-01512例老年结核病患者T-SPOT.TB结果回顾性分析中国当代医药(2015年32期)2015-03-01240例颅脑损伤死亡案例的回顾性研究中国司法鉴定(2015年4期)2015-02-28颅咽管瘤放射治疗进展肿瘤预防与治疗(2014年4期)2014-11-24骆氏肾衰汤治疗慢性肾衰竭的回顾性分析中国中医药现代远程教育(2014年22期)2014-03-01