姚启涛，鲁冯洋，陈淑芳，陈玲玲
(安徽省临泉县人民医院，安徽 阜阳 236400)
非小细胞肺癌(NSCLC)在我国发病率较高，且多数确诊已为晚期[1]，而放化疗是延长晚期NSCLC类患者生存时间的首选治疗方案[2]。随着分子生物学研究的不断深入，目前找寻时效性、准确性较高的靶向分子标志物来准确预测患者病情及预后是指导临床治疗及改善NSCLC患者预后的关键[3]。有研究显示，细胞角蛋白19片段211(Cyfra211)是在多种恶性病变的临床诊断中起着重要作用[4]。既往文献报道，丙酮酸脱氢酶复合物E1α亚单位(PDHA1)可调节细胞代谢过程，增强肿瘤细胞的迁移能力，提高化疗药物的耐药性[5]，但其在NSCLC中的表达及作用机制研究较少。本研究旨在分析Cyfra211、PDHA1在NSCLC患者中的表达及临床意义，为NSCLC患者临床治疗指导及预后评估提供更好的临床参考价值。
1.1 一般资料收集2017年3月至2020年3月我院收治的139例NSCLC患者癌组织标本(癌组织组)及远离癌组织3 cm的癌旁正常组织(对照组)。纳入标准：①符合《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2019年版)》中NSCLC诊断标准[6]；
②纳入研究前1个月内均未接受放化疗治疗，未服用过影响激素水平的药物；
③术后石蜡标本保存完善，并且待测组织范围足够。排除标准：①除NSCLC外存在其他癌病者；
②存在精神障碍者；
③资料不完整或中途失访者；
④并发严重心律失常、心肌梗死、脑梗死。139例患者中男87例，女52例；
年龄52～81岁[(61.11±5.49)岁]；
病程0.8～2.2年[(1.35±0.33)年]。
1.2 方法Cyfra211、PDHA1检测方法：蜡块通过切片机连续切片，组织厚度 4 μm，分别做Cyfra211、PDHA1免疫组化染色。均经甲醛溶液固定，石蜡包埋，载玻片泡酸，高温灭菌PBS 缓冲液洗涤、及多聚赖氨酸涂片等处理，再经DAB显色，苏木精复染，乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封固。最后在显微镜下观察Cyfra211、PDHA1表达情况，并拍片保存。
1.3 判定标准根据细胞核着色进行评分，评分标准由染色强度和染色细胞百分比综合评定[7]。0、1、2、3、4分所对应阳性细胞比例分别为≤5%，5%～25%，25%～50%，50%～75%，75%以上；
染色强度评分：0、1、2、3分对应的染色程度分别是未染色、淡黄色、棕黄色及棕褐色。染色指数=上述两项评分之和，>3分为阳性，≤3分为阴性。
1.4 随访通过门诊复查+电话随访记录患者2年预后情况。
1.5 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差描述，比较采用t检验；
计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；
采用ROC曲线分析对预后的预测价值。检验水准α=0.05。
2.1 不同组织中Cyfra211、PDHA1表达情况癌组织Cyfra211阳性表达率及PDHA1阴性表达率高于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 不同组织中Cyfra211、PDHA1表达情况比较 [n(%)]
2.2 不同临床特征NSCLC患者Cyfra211、PDHA1表达低分化、Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移NSCLC患者Cyfra211阳性率及PDHA1阴性率均更高(P<0.05)。见表2。
表2 不同临床特征NSCLC患者Cyfra211、PDHA1表达 [n(%)]
2.3 Cyfra211、PDHA1阳性及阴性表达NSCLC患者2年预后分析139例患者中死亡84例，生存55例。死亡患者Cyfra211阳性率、PDHA1阴性率均高于生存患者(P<0.05)。见表3。
表3 Cyfra211、PDHA1阳性及阴性表达的患者2年预后分析 [n(%)]
2.4 患者预后预测价值分析Cyfra211、PDHA1联合检测AUC、灵敏度、特异度均显著高于Cyfra211、PDHA1任一项单一检测(P<0.0.5)。见表4、图1。
表4 患者预后预测价值分析
图1 Cyfra211、PDHA1联合检测NSCLC患者2年预后的ROC曲线
NSCLC是呼吸系统常见肿瘤，5年生存率极低[8]。相关调查研究资料表明，吸烟等不良生活习惯与NSCLC的发生有着密不可分的关系，故尽早诊断、及时指导治疗改善患者预后是临床研究热点及关键[9]。现临床多依据分子生物标志物来预测患者的生存率，并对患者实施针对性治疗方案，以延长患者生存期。
Cyfra211主要高表达于鳞癌中，且其表达水平升高则提示疾病进展，或是存在预后不良的可能[10，11]。PDHA1是位于Xp22.12的基因之一，全长17.5kb，其关键作用在于调控限速酶PDHc的活性，减缓细胞生长、增殖等过程[12，13]。既往相关文献报道，NSCLC患者血清中Cyfra211的表达浓度与疾病进展成正相关[14～16]。研究指出，PDHA1在多种疾病中下调，其可作为一个恶性肿瘤的保护因子，在组织中表达下降，则与患者病情进展、预后不良有着密切联系[17]。本次研究中，癌组织Cyfra211阳性表达率及PDHA1阴性表达率高于对照组，由此提示，Cyfra211表达上调及PDHA1的表达下调可能与NSCLC疾病的发生有着密切联系。且对比不同病理特征患者数据发现，低分化、Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移NSCLC患者Cyfra211阳性率，PDHA1阴性率均更高，认为Cyfra211表达过高、PDHA1表达过低对肿瘤细胞的增殖分化有着促进作用，加速了疾病的进展，增加了癌变的恶性程度，进一步证实了Cyfra211、PDHA1与NSCLC疾病发生、进展的密切性。
深入分析随访资料可知，139例患者中有84例死亡，55例生存，且预后死亡的NSCLC患者Cyfra211阳性率、PDHA1阴性率均高于预后生存患者，可见Cyfra211阳性表达及PDHA1阴性表达的患者死亡的风险更大。分析其原因：Cyfra211表达上调及PDHA1表达降低，细胞内的活性氧水平也会随之下降，影响Akt激酶信号通路，使得细胞的生长周期及细胞凋亡速度加快，促进肿瘤发生发展[18～20]。进一步ROC曲线分析示：Cyfra211、PDHA1联合检测灵敏度、特异度均显著高于单一检测，再次证实了Cyfra211、PDHA1在NSCLC患者病情、预后评估中的重要作用。
综上所述，Cyfra211、PDHA1C联合检测在NSCLC病情、预后评估中的作用更佳，可为NSCLC患者临床治疗指导及预后评估提供更好的参考依据。
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