梁妍 陈俊先 张芝帅 柯子奋
(湛江中心人民医院 1心内一科，广东 湛江 524045；
2呼吸内科)
随着我国人口老龄化程度日益加剧和医疗水平的快速发展，慢性非传染性疾病的发病率在老年人群中呈逐年增长趋势〔1〕。研究显示，约30%老年心力衰竭患者同时患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)，其中慢性射血分数降低心力衰竭(HFrEF)和COPD常共存，而慢性HFrEF合并COPD会明显增加不良临床结局的发生率〔1，2〕。β-受体阻滞剂在心力衰竭治疗中必不可少，心率不仅是慢性HFrEF的重要治疗靶点，还是病情的重要预测因子〔3〕，然而β-受体阻滞剂具有诱发支气管痉挛等不良反应从而限制其在慢性HFrEF合并COPD患者中的使用剂量〔4〕，如何有效控制慢性HFrEF合并COPD患者的心率是心内科亟待解决的难题。比索洛尔是2018 年中国心力衰竭指南建议在心力衰竭合并 COPD 患者中使用的β1受体阻滞剂〔5〕。伊伐布雷定(Iva)是一种窦房结起搏电流抑制剂，可降低窦房结细胞舒张期去极化曲线的斜率，进而降低心率〔6〕。然而，Iva在中国临床运用时间还短，特别是在老年慢性HFrEF合并COPD患者中的应用研究甚少，临床使用经验极其有限〔7〕，本研究探讨Iva联合比索洛尔在慢性HFrEF合并COPD患者中的应用价值。
1.1一般资料 研究对象均签署知情同意书。本研究得到医院医学伦理委员会的批准。选择2019年1月至2020年9月湛江中心人民医院的慢性HFrEF合并COPD患者90例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各45例。纳入标准：(1)年龄≥60岁；
(2)左室射血分数(LEVF)≤35%；
(3)窦性心律，而且静息心率≥70次/min；
(4)慢性HFrEF的诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》中的标准〔5〕；
(5)COPD的诊断符合《COPD诊治指南(2013年修订版)》中的标准〔8〕。排除标准：(1)依赖心房起搏、房颤/心房扑动、急性失代偿性心力衰竭、窦房传导阻滞、二度及以上房室传导阻滞、病态窦房结综合征者；
(2)血压<90/50 mmHg者；
(3)恶性肿瘤者；
(4)COPD急性发作期者；
(5)重度肝功能不全者；
(6)对本研究使用药物禁忌者。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
1.2治疗方法 两组均按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》和《COPD诊治指南(2013年修订版)》给予常规治疗，包括休息、吸氧、祛痰平喘、适当限制水钠摄入，使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂和地高辛等。对照组在常规治疗的基础上给予富马酸比索洛尔片(成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20083008)，首剂量为2.5 mg/次，1次/d，观察14 d，如静息心率达标，则维持此剂量，如静息心率不达标，患者耐受，则将剂量增加5 mg，1次/d，之后每14 d根据病情调整富马酸比索洛尔片的剂量，但剂量每天≤10 mg。使用期间监测血压和心率，确保收缩压≥100 mmHg 且舒张压≥60 mmHg，在患者耐受富马酸比索洛尔片的情况下尽量使静息心率达到55～65次/min。观察组在常规治疗的基础上采用Iva(法国施维雅公司，国药准字H20150217)联合富马酸比索洛尔片治疗。富马酸比索洛尔片首剂量为2.5 mg/次，1次/d。Iva首剂量5 mg，2次/d。治疗14 d后根据静息心率调整用药方案：(1)如患者的静息心率达到55～65次/min，维持此方案；
(2)如患者的静息心率>65次/min，Iva的剂量加至7.5 mg，2次/d，如治疗14 d后患者的静息心率还>60次/min，则把富马酸比索洛尔片的剂量加至5 mg/次，1次/d，之后每14 d根据病情调整富马酸比索洛尔片的剂量，但剂量每天≤10 mg，在患者耐受富马酸比索洛尔片的情况下尽量使静息心率达到55～65次/min；
(3)患者静息心率<55次/min，则把Iva的剂量降至2.5 mg，2次/d，如治疗14 d后患者的静息心率还<55次/min，则停用Iva。两组疗程均为6个月。
表1 两组一般资料比较
1.3评价指标 治疗结束后评估对比2组的疗效。统计对比治疗期间的心脏不良事件(再住院及死亡)和比索洛尔平均日剂量。检测对比两组心功能指标〔静息心率达标情况、LVEF、N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)、6 min步行距离(6MWD)〕和炎性因子〔白细胞介素(IL)-6、(肿瘤坏死因子(TNF)-α、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)〕。采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评估两组生活质量。疗效判断标准：显效为各项临床体征改善明显，NYHA 心功能分级改善≥2级；
有效为各项临床体征均有改善，患者NYHA心功能分级改善1级；
无效为各项临床体征、患者NYHA 心功能分级无改善甚至加重〔9〕。SGRQ评分总分为0～100分，评分越高生活质量越低〔9〕。静息心率达标的标准：55～65次/min〔5〕。
1.4统计学方法 采用SPSS24.0软件进行秩和检验(Wilcoxon两样本比较法)、χ2检验、t检验。
2.1两组疗效及心脏不良事件比较 观察组疗效(显效5例、有效36例、无效4例)明显优于对照组(显效2例、有效32例、无效11例；
χ2=2.166,P=0.030)。观察组再住院率(2.22%)明显低于对照组(17.78%;χ2=4.444,P=0.035)。
2.2两组比索洛尔平均日剂量和心功能指标比较 与治疗前比较，两组治疗后LVEF、6MWD明显升高，NT-proBNP明显降低(P<0.05)；
治疗后与对照组相比，观察组的比索洛尔平均日剂量和NT-proBNP浓度均明显降低，静息心率达标率和LVEF均明显升高，6MWD明显变长(P<0.05)。见表2。
2.3两组炎性因子浓度比较 与治疗前比较，两组治疗后IL-6、TNF-α、hs-CRP浓度明显降低(P<0.05)；
观察组治疗后的IL-6、TNF-α和hs-CRP浓度均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。
2.4两组SGRQ评分比较 两组治疗后呼吸症状评分、活动受限评分、疾病影响评分和SGRQ总分均明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表4。
表2 两组比索洛尔平均日剂量和心功能指标比较
表3 两组炎性因子浓度比较
表4 两组SGRQ评分比较分,n=45)
2.5两组不良反应比较 观察组不良反应总发生率(13.33%，其中光幻视5例、视力模糊1例)与对照组(6.67%，其中水肿2例、头痛头晕1例)差异无统计学意义(P>0.05)。
静息心率增快是慢性HFrEF合并COPD患者的常见症状，心率既能反映慢性HFrEF合并COPD患者的心肺功能，也是影响慢性HFrEF合并COPD患者心肺预后的重要因素，有效控制心率是治疗慢性HFrEF合并COPD重要措施之一〔10，11〕。本研究结果提示，两组均有一定疗效，分析原因可能如下：比索洛尔可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少肾上腺素和加压素的分泌，协同血管紧张素转化酶抑制剂进而间接降低血管紧张素Ⅱ的形成；
此外，比索洛尔还可抑制神经激素的活性，从而避免心肌坏死等情况出现；
比索洛尔还具有减缓心率，促使心肌松弛，降低心肌耗氧量，改善心肌供氧量，保证心肌功能，上调心肌β1受体，对抗心律失常的作用〔12，13〕。观察组的疗效之所以明显好于对照组，分析其机制可能如下：Iva不但不具有负性肌力和降压作用，而且可特异性抑制窦房结的 If电流来降低心率，从而改善心室舒张期充盈不足、动脉顺应性和心室动脉耦联，进而降低心肌耗氧量、延缓左室重构和增加每搏输出量，也可减少因为心悸等而影响到COPD病情的概率，特别是当Iva与比索洛尔联合使用时可通过不同机制协同控制心率进而有利于改善慢性HFrEF合并COPD患者预后〔14，15〕。反观对照组由于缺氧状态及改善呼吸功能药物等作用，往往不利于心率的控制〔11〕，此外，比索洛尔虽然是选择性心脏β1受体阻滞剂，但在高剂量时也会阻断β2受体，进而影响到比索洛尔在慢性HFrEF合并COPD患者中的使用剂量，上述均会影响到对照组的预后〔1〕。观察组再住院率明显低于对照组，分析原因可能如下：慢性HFrEF合并COPD患者心率越快，心血管事件发生率就越高〔16〕。
观察组比索洛尔平均日剂量明显低于对照组，其他地区也有类似的报道〔17〕，这为降低高剂量β受体阻滞剂产生的负性肌力、影响心室复极和心内传导、降低血压、诱发支气管痉挛等不良反应提供新依据。本研究结果提示，两种方案在控制心率方面具有一定疗效，但观察组的静息心率达标率明显高于对照组，分析原因可能如下：Iva是一种可选择性抑制If电流(服药1 h后就可达血药浓度峰值)，能降低窦房结细胞动作电位4相自动去极化的斜率，进而降低窦房结节律，减慢心率，而且是剂量依赖性、持续、快速地减慢慢性HFrEF合并COPD患者任何状态的心率，特别是和比索洛尔联合使用更能有效控制心率〔15〕，而部分单用比索洛尔的患者不能耐受较高剂量β受体阻滞剂的不良反应，从而影响到静息心率的控制〔17〕。本研究结果提示，两种方案均可改善慢性HFrEF合并COPD患者的心功能，这可能与比索洛尔可有效抑制血清内皮素、去甲肾上腺素、脑钠肽和心钠素等神经内分泌因子的分泌，从而有效改善患者心功能有关〔18〕。但治疗后与对照组相比，观察组的LVEF明显高，NT-proBNP浓度明显低，6MWD明显长，分析原因可能如下：(1)Iva特异性和高选择性作用于窦房结，对心肌细胞传导、心肌收缩力和心室复极等无直接影响，能显著减慢慢性HFrEF合并COPD患者的心率，进而改善患者的心功能〔15〕。(2)Iva可通过减少一氧化氮(NO)和硫化氢(H2S)的产生而促进心脏侧支循环的开放和建立，进而减轻血管内皮功能损伤〔19〕。(3)Iva可延缓甚至逆转心肌重构和凋亡，进而提高HFrEF合并COPD患者的心功能〔20〕。
炎性因子参与血管和心肌重构，也调节心血管系统，炎性因子浓度越低说明慢性HFrEF患者的心功能越好〔21〕。两组治疗后的炎性因子浓度均明显低于治疗前，这可能与比索洛尔能有效改善心肌缺血，降低耗氧量，增强细胞免疫的调节作用，进而使炎症得到有效抑制有关〔22〕。本研究结果提示，Iva联合比索洛尔可进一步降低慢性HFrEF合并COPD患者的炎症反应程度，分析其原因可能如下：(1)Iva具有抗感染作用，因此可进一步降低IL-6、TNF-α和hs-CRP的浓度〔23〕。(2)Iva可减慢心率，提高心肌顺应性、肌浆网处理钙能力和心室-动脉耦合功能，进而减轻氧化应激反应和炎症反应〔24〕。
本研究结果提示，两种方案均可显著改善慢性HFrEF合并COPD患者的生活质量，这与可能与选择性β受体阻断剂可提高慢性心力衰竭合并COPD患者的运动耐量和生活质量有关〔9〕。观察组治疗后的呼吸症状评分、活动受限评分、疾病影响评分和SGRQ总分均明显低于对照组，分析原因可能如下：(1)慢性HFrEF与COPD共存时可相互影响〔1〕，而观察组的疗效、不良事件、心功能指标均明显好于对照组。(2)当心衰合并COPD时，静息心率不达标者的生活质量明显下降〔11〕，而观察组治疗后静息心率达标率明显高于对照组。
综上，Iva联合比索洛尔治疗慢性HFrEF合并COPD可提高疗效、心功能和生活质量，同时可降低再住院率和炎症反应程度。
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