李梦玮 项俊 张朝然
(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031）
随着精准医学时代的到来，靶向药物在肿瘤治疗领域已越来越被广泛应用。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂便是其中一类肿瘤靶向药物。EGFR是一种具有胞质激酶活性的跨膜蛋白，是表皮生长因子(EGF)的受体。EGF/EGFR系统在细胞增殖、分化、迁移和凋亡中起重要调节作用[1]。而多种实体肿瘤(包括60%以上的非小细胞肺癌)常常过表达EGFR，因此EGFR已成为治疗这些肿瘤的重要靶点[2]。根据抑制点的部位和分子量，靶向EGFR抑制剂可以分为2类。①单克隆抗体：作用于EGFR细胞外结合位点；
②酪氨酸激酶抑制剂：作用于EGFR细胞内结合位点[1]。肿瘤靶向药厄洛替尼属于后者，如今广泛用于治疗晚期非小细胞肺癌，尤其对EGFR突变的肿瘤患者有效[2]。
EGFR不仅在恶性肿瘤细胞上出现，还在人体各种正常组织包括眼表的各类上皮细胞中表达。因此，尽管厄洛替尼在肿瘤治疗方面有显著疗效，它对眼表的损伤需要眼科医师重视。本文报道3例使用厄洛替尼后眼表出现的并发症，并探讨影响这些并发症转归的原因。
1.1 资料 收集2019年2月～2020年10月本院眼科收治的因全身使用EGFR抑制剂厄洛替尼而造成眼表并发症的3例患者。
1.2 方法 所有病例均进行详细的双眼裂隙灯眼部检查及各项必要的辅助检查，描述其特征性病变，并针对这些病变进行相应的治疗，随访其治疗效果，并分析总结不同病例转归差异的原因。
病例1：患者女性，67岁。因双眼畏光流泪、异物感1个月余来我院就诊。既往有肺癌脑转移，已口服厄洛替尼150 mg/d近7年，否认高血压、糖尿病及自身免疫性疾病等。患者裸眼视力：右眼0.5，左眼0.6。眼部检查：双眼睫毛略增长、增粗但未触及角膜，结膜充血，角膜致密点状上皮脱落(图1A、B)，前房清，晶状体混浊，眼底未见异常。Schirmers I试验结果：右眼30 mm/5 min，左眼20 mm/5 min。
给予0.1%玻璃酸钠滴眼液和重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶2周后，角膜上皮基本修复，视力提高(右眼0.7，左眼0.8)，故未建议患者停用厄洛替尼(图1C、D)。
图1 治疗前后眼表情况 A和B.治疗前：裂隙灯弥散光照片显示双眼结膜轻度充血，荧光素染色照片显示双眼角膜上皮致密点状着染(A右眼，B左眼)。C和D.治疗后：经过药物治疗后，结膜充血减轻，角膜上皮修复(C右眼，D左眼)。
病例2：
患者女性，76岁。因左眼视物模糊伴眼红、眼痛1个月余来我院就诊。曾至当地社区医院就诊，给予左眼局部药物治疗(左氧氟沙星滴眼液、普拉洛芬滴眼液和0.1%玻璃酸钠滴眼液)，全身头孢呋辛静脉滴注，但症状无明显改善。患者15年前确诊为左肺非小细胞肺癌，同年行左肺下叶切除术。术后复查发现脑转移，服用厄洛替尼150 mg/d 2年。患者否认高血压、糖尿病及自身免疫性疾病等。矫正视力：双眼均为0.5。裂隙灯检查发现左眼角膜下方约3 mm×2 mm溃疡灶，基质变薄凹陷，边缘清晰(图2A～C)。右眼角膜上皮有点状脱落。Schirmers I试验结果：右眼9 mm/5 min，左眼8 mm/5 min。与肿瘤科医师沟通后，停厄洛替尼1周。患者双眼给予0.1%玻璃酸钠滴眼液和重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶，左眼行多层羊膜移植术。术后1 d左眼角膜上皮逐渐愈合，视力保持稳定(图2D～F)。
图2 治疗前后各项检查 A～C.治疗前：裂隙灯照片显示左眼角膜下方见灰白色溃疡灶，约3 mm×2 mm，基质变薄凹陷(A)，荧光素染色显示溃疡边缘清晰(B)，前节光学相干层析成像(OCT)示溃疡处角膜基质明显变薄。D～F.左眼羊膜移植后50 d，裂隙灯照片示羊膜植片在位(D)，荧光素未着染(E)，前节OCT示多层羊膜移植后角膜基质厚度增加(F)。
病例3：患者女性，51岁。因右眼突然视力下降伴液体流出数日来我院就诊。眼科既往史示右眼近半年因角膜持续性上皮缺损(persistent epithelial defect, PED)而佩戴绷带镜；
3周前，右眼又被诊断为真菌性角膜炎而使用5%那他霉素滴眼液治疗。左眼近8个月因未知原因的角膜穿孔接受过1次羊膜移植和2次穿透性角膜移植。患者因ⅢB期肺腺癌，已接受超过2年的厄洛替尼150 mg/d治疗。全身既往史还包括干燥综合征、甲状腺功能减退症。双眼视力均为光感。裂隙灯检查显示双眼睫毛粗且长、乱生，但并未摩擦角膜。右眼睑缘充血，结膜充血，角膜穿孔伴虹膜脱出(图3A)；
左眼戴绷带镜，角膜植片透明(图3B)。左眼Schirmers I试验为3 mm/5 min。我们立即对右眼行穿透性角膜移植术，取下的角膜送微生物培养为阴性，病理组织学检查未找到真菌。左眼摘除绷带镜后，又出现角膜植片上皮缺损。因此，我们对其左眼行睑裂缝合联合双眼泪点栓塞术。术后，患者使用0.5%他克莫司滴滴眼液、0.1%玻璃酸钠滴眼液、维生素A眼用凝胶和0.3%加替沙星滴眼液。而在上述治疗下右眼又出现角膜植片上皮缺损(图3C)，左眼PED亦没有改善的迹象(图3D)。我们考虑干燥综合征并不是造成患者如此严重角膜并发症的唯一原因；
厄洛替尼可能也是造成PED的重要因素。因此，在和其肿瘤科医师沟通后，停用厄洛替尼。3周后，她的右眼角膜上皮缺损修复(图3E)。在行白内障超声乳化术后，她的右眼视力提高到指数/30 cm。不幸的是，她的左眼角膜植片上皮缺损未能修复，且角膜再次溶解穿孔，不得不第3次行穿透性角膜移植术并联合白内障囊外摘除术，术后左眼视力手动/眼前(图3F)。双眼在之后半年的随访中都保持平稳。
图3 病例3治疗各阶段眼表情况 A.裂隙灯照片照片显示右眼睑缘充血，结膜充血，角膜穿孔伴虹膜脱出；
B.左眼角膜植片透明、绷带镜在位；
C.右眼在接受角膜移植术2个月后又出现角膜上皮缺损；
D.左眼行睑裂缝合术联合泪点栓塞术后，持续角膜上皮缺损未修复；
E.右眼在停用厄洛替尼3周后角膜上皮缺损逐渐修复；
F.左眼在停用厄洛替尼后再经历1次角膜移植后眼表才得以稳定。
本文报道了3例厄洛替尼的眼表并发症。病例1患者口服厄洛替尼近7年，眼表只出现了点状角膜上皮脱落，未停用靶向药物而仅局部用药后角膜上皮修复。病例2患者使用厄洛替尼2年余，除角膜上皮点状脱落外，还出现了单眼无菌性角膜溃疡，停用厄洛替尼1周并对患眼进行多层羊膜移植，患眼角膜溃疡愈合。而病例3患者在接受厄洛替尼治疗2年余后，双眼眼表出现严重并发症，包括PED、角膜溶解和穿孔，并且进行了4次穿透性角膜移植术。停用厄洛替尼后眼表才逐渐趋于稳定。
作为抗肿瘤靶向药，厄洛替尼靶向的并非特定的肿瘤细胞，而是针对EGFR，是属于EGFR抑制剂的一种。EGFR不仅在恶性肿瘤细胞中表达，还普遍存在于结膜上皮细胞、角膜缘基底上皮细胞和整个角膜上皮细胞[1]。眼表正常的上皮细胞增殖和存活有赖于由泪腺分泌的内源性EGF与这些细胞表面的EGFR结合来调节[3-4]。同时，由EGFR介导的一系列反应过程也可以抑制毛发的过度生长和睑板腺的过度分泌[4]。因此，EGF/EGFR系统在维持眼表稳态方面不可或缺。所以，尽管EGFR抑制剂对EGFR突变的肿瘤患者有着非常良好的治疗效果，但其眼部并发症的出现也属必然。
就EGFR抑制剂的眼部毒副反应而言，其严重程度可轻可重。文献[3-4]中报道最常见的眼部并发症是泪膜质或量的异常，即干眼；
其他眼部并发症包括睑缘炎、睫毛增长、眼周皮疹和角膜上皮缺损。这些眼部并发症常常很轻微，但也有罕见的、严重威胁视力的病例报道。Saint-Jean等[1]报道2例患者分别在使用帕尼单抗(另一种EGFR抑制剂)治疗终末期结直肠癌和厄洛替尼治疗终末期肺癌后，各有1眼出现角膜穿孔。第1例患者在接受穿透性角膜移植术后停止了EGFR抑制剂治疗，症状有所改善；
而第2例患者在停止用药后死于感染。Morishige等[5]也描述了1例患者接受厄洛替尼治疗后出现角膜溶解，尽管使用了泪点栓塞仍无法避免角膜穿孔的结局；
但是在厄洛替尼剂量减少后角膜病变逐渐好转。此外，Chow等[6]和Guarnieri等[7]报告2例使用厄洛替尼而出现角膜溶解的患者，停用厄洛替尼后角膜病变并未改善。
同样，本组病例1和2出现的眼部并发症程度相对较轻，通过恰当的治疗便可恢复，而病例3却出现了严重的眼表并发症。一般而言，药物的毒副作用与用药剂量和时间成正相关，也和个体的反应差异有密切联系。个体的反应差异在病例3中表现为原本存在的眼表基础疾病。病例3患者有明确的干燥综合征病史。据报道[8]，有13%的干燥综合征患者会出现威胁视力的眼部病症，如无菌性角膜溃疡和穿孔。因此，病例3患者的干燥综合征基础疾病无疑加重了厄洛替尼引起的眼表并发症。有文献[6]报道的1例由厄洛替尼造成的双眼无菌性角膜溶解病例是一位患有糖尿病和干眼的患者。同样，1例在接受厄洛替尼治疗后出现PED的老年女性也有糖尿病的基础疾病，并且在厄洛替尼治疗初始有白内障手术病史[9]。众所周知，糖尿病和严重干眼患者发生PED的风险增加，并可能导致角膜溃疡甚至角膜溶解[10]。综合本组病例和现有文献报道，我们推测糖尿病、干眼和靶向药物治疗期间的眼部手术史是发生厄洛替尼严重眼表并发症的可能危险因素(表1)。
表1 文献中报道的全身使用肿瘤靶向药厄洛替尼后出现严重眼表并发症的可能危险因素
此外，由于EGFR抑制剂引入中国市场远比西方国家要晚，眼科医师在临床工作中常常未能充分认识EGFR抑制剂的眼表副作用而误诊，未能及时采取恰当的应对方案，这个应对方案应包括保守治疗无效情况下停用或减量使用EGFR抑制剂。而不恰当的治疗有时会贻误病情使得眼表损伤由轻转重。这在病例2和3中都有所反映。
我们报道了3例抗肿瘤靶向药厄洛替尼造成眼表并发症的病例，这些并发症可以从轻度的角膜点状上皮脱落，到无菌性角膜溃疡，甚至发生严重的角膜溶解穿孔。我们认为眼表基础疾病是造成这3例患者临床表现差异的主要原因：厄洛替尼造成眼表的毒性反应可能与既往眼表疾病产生叠加效应，从而加重或恶化眼表微环境。
随着EGFR抑制剂在我国的广泛应用，可以预见更多既往有潜在眼表疾病的肿瘤患者可能会接受EGFR抑制剂的治疗。因此，在使用这类靶向药之前，我们需进行详细的眼部检查，排除眼表疾病，尤其是自身免疫性眼表疾病。同时，我们需要患者在使用此类药物期间定期进行眼科随访，以避免出现眼表严重并发症。
试题6.答案：B。25%～50%视神经胶质瘤可合并神经纤维瘤病I型；
是好发于10岁以下儿童的良性或低度恶性肿瘤；
发生于成人者则多为恶性；
大约1/3视神经胶质瘤局限于眶内，2/3合并有视交叉，下丘脑，第三脑室底及视束的侵犯。
试题7.答案：A。特发性皮炎的诊断标准中，过敏性角结膜炎，圆锥角膜易感性和前囊下白内障被列为次要指标；
同时由于病情控制的需要，激素的长期应用会带来青光眼，后囊下白内障和感染性角结膜炎等风险；
视网膜脱离常因持续外力作用与眼球所致，可见于强烈揉眼和反复拍打面部的患者中。