陶安倩，吴银霞，骆方艺，陈啸洪
（1.绍兴文理学院医学院，浙江 绍兴 312000；
2.绍兴市人民医院，浙江 绍兴 312000）
小气道被定义为气道中直径较小，并且位于支气管树的第7 ～19 级别的支气管通道，这些气道占肺横截面积的98% 以上，终止于肺泡囊。小气道因在生理情况下对气道总体阻力影响较小，在呼吸系统疾病的发病中曾被当成“无声区”。但近期的研究显示，小气道不仅不“沉默”，相反地，就气道破坏、炎症和重塑而言，它们是病理反应的关键所在[1]。小气道结构的特殊性使其检测成为一大难题，临床上大多采用以肺通气功能检查（pulmonary function test，PFT）为主的单一检测方式，但无论是哪种方式都存在一定的局限性。为了及早发现小气道功能障碍以达到早诊断、早治疗的目的，有研究者开始采取多方式联合检测来早期识别小气道功能受损。本文就近期国内外关于多方式联合检测小气道功能及其在儿童支气管哮喘（简称哮喘）诊治中的应用综述如下。
1.1 小气道的特点
小气道壁的构成包括上皮细胞、结缔组织及平滑肌，不同于大气道，小气道缺乏软骨的支撑，在胸腔压力发生变化时易受到影响。生理情况下，气道总横截面积在到达小气道时迅速增大，气流速度变慢，阻力减小。但气流变慢可使吸入的尘埃、微生物等易沉积于小气道黏膜表面，使之成为呼吸系统最易患病的部位之一。生理情况下，小气道阻力在气道总阻力中占比不超过20%，因此小气道早期发生阻塞性病变时，总阻力发生的变化不明显，不易被探查。在炎症的作用下，小气道容易发生狭窄、塌陷，气道阻力大幅增加。小气道管腔小、管壁薄，在发生炎症时，感染易波及整个气道及周围组织，且分泌物不易排出，容易导致小气道阻塞。作为特殊群体，儿童呼吸系统发育不完全，低龄儿童的气道直径仅为成人的一半，小气道阻力可达总气道阻力的50%。儿童免疫功能不完善也容易发生呼吸道感染，从而引起小气道结构及功能变化。小气道与哮喘息息相关，小气道炎症在哮喘的病理生理学中发挥重要作用，可导致气道高反应性、气流受限、呼吸症状和疾病慢性化[2]，是哮喘控制不良的重要原因之一。因此，儿童小气道功能应得到重视。
1.2 小气道功能检测方法
目前应用于临床的小气道功能检测方法主要包括以下几种：（1）功能性检测：包括PFT、脉冲振荡肺功 能 检 查（impulse oscillometry system，IOS）；
（2）生物学检测：包括呼出气一氧化氮（exhaled nitric oxide，eNO）检测等；
（3）影像学检查：包括高分辨CT、磁共振检查等；
（4）侵入性检查：包括纤维支气管镜检查等[3]。不同检测手段在评估小气道功能方面有不同的优劣势。
1.2.1 PFT PFT 是儿童呼吸系统疾病最常用的检测方法，在临床上应用广泛，具有检测简便、无创及可重复的优点。PFT 通过检测气体流量和容积来评估小气道功能，其主要指标为用力呼气流量（FEF）50%、FEF75%及FEF25%～75%，一般3 项中有2 项低于正常值（＜65%预计值）即提示小气道功能障碍[4]。总体而言，PFT 不能灵敏地评估小气道功能，并且只有存在显著的疾病负担时才可能变得异常[5]。现有越来越多学者认为尽管FEF25%～75%较其他PFT 指标更能反映小气道功能，但仍是一个大、小气道的综合指标[6]。PFT中的小气道功能指标结果受用力肺活量（FVC）的影响，与患者的实际临床病情并不完全相符。因此，尽管PFT 结果易获得，但用其判断小气道功能尚存争议。
1.2.2 IOS 作为一种非侵入性检查方法，IOS 主要用来评估潮气呼吸过程中呼吸系统对震动压力产生的阻力[7]。IOS 可在呼吸力学上反映不同部位的气道功能，较PFT 更为敏感，可用作除PFT 以外进行哮喘管理的补充手段[8]。阻抗R 和电抗X 为IOS 的主要测量指标。由于高频黏性阻力难以到达外周气道，主要提示大气道阻力，而低频R 可到达小气道，提示大小气道的阻力之和，因此低频的R5 与高频的R20 之差可较好地反映小气道阻力。此外，电抗下面积（reactance area，AX） 反 映 从5 Hz 到 共 振 频 率（resonance frequency，Fres）的总电抗，同反映周边弹性阻力的X5 都是反映小气道功能的良好指标。总体而言，R5-R20、AX、X5 是IOS 的主要小气道功能指标，三者数值的增高均可在一定程度上提示小气道功能受损。由于IOS 仅需检查者平静呼吸即可完成检测，因此对于无法配合PFT 的年幼儿童更为适用。IOS 在评估小气道功能方面具有较多优势，但也存在一定的问题，如IOS 结果的变异度大，在儿童中缺乏参考标准，且操作的标准化不易保证。
1.2.3 eNO eNO 检测是通过分析上皮细胞产生的NO浓度来评估气道功能，其不仅能反映气道炎症水平，还能预测糖皮质激素的治疗效应，评估抗炎效果，预测急性加重，具有无创、便捷的优点[9]。肺泡呼出气一氧化氮检测（concentration of nitric oxide of the alveolar or acinar region，CaNO）是通过“双室模型”计算得出的数值，测定的是肺泡或肺腺泡区的NO 浓度[10]。CaNO 数值的增加提示周围小气道存在炎症，可反映小气道功能，但在我国尚无广泛认可且可用于临床的检测方法。
1.2.4 影像学检查 近年来随着影像学技术的显著进步，影像学特征被用于鉴定特定的哮喘表型，并帮助了解更详细的病理生理学类型，如CT 检查的特定气道和肺密度测量与临床参数相关，包括疾病的严重性和病理学，同时还可提供独特的表型；
超极化129Xe和3He 气体用作磁共振成像的造影剂，可以反映小气道疾病的远端肺通气量；
正电子发射断层扫描可用于识别和靶向哮喘患者的肺部炎症[11]。影像学检查可为临床小气道管理提供更多依据，但许多影像学检查都具有辐射，导致可重复性差，在儿童群体中难以取得配合及用于长期监测。
1.2.5 纤维支气管镜检查 行纤维支气管镜检查时，通过内镜虽然可直观地观察到肺部结构，但只能间接反映小气道功能，哮喘也不在其适应证之内[12]。作为一种侵入性操作，纤维支气管镜检查是一种刺激强度大、低氧血症发生率高、患者不适感强烈的检查方式[13]，不易被患者及其家属接受。此外，纤维支气管镜检查对操作者的要求高，在医学技术欠发达地区难以开展。
1.2.6 其他检测方式 多重呼吸冲洗法（multiplebreath washout，MBW）可通过分析肺部清除气体的速率和数量区分通气不均匀是否由小气道提前关闭或中央气道阻塞引起[14]，主要指标包括基于Ⅲ相斜率衍生出的以气体交换功能为主的腺泡区通气不均指数（contribution to MBW phase Ⅲ slope generated in the acinar lung zone，Sacin）和以气体传输功能为主的传导区通气不均指数（contribution to MBW phase Ⅲ slope generated in the conducting airway zone，Scond），是一种比PFT 更敏感的小气道功能检测方法[15]，但该方法操作复杂，需要患儿有一定的配合能力。体描仪法是一种操作简单、无创、可重复的检测方法，在评估小气道功能上较为准确，但因其仪器昂贵且对应用者配合度要求较高，故在儿童中应用较少，且国内缺乏参考标准。除上述检测方法外，其他检测手段大多处于科研或临床试验阶段，应用欠广泛，难以作为参考。
1.2.7 多方式联合检测的必要性 多方式联合检测可有效弥补单一检测方法的缺点，更有利于临床早期检测小气道功能的变化。针对临床症状不典型的患者，联合检测可提高诊断的敏感度和特异性，减少临床误诊、漏诊的发生，避免因诊治延误而导致患者病情恶化。
2.1 哮喘与小气道功能
哮喘是儿童最常见的慢性呼吸系统疾病之一。哮喘发作时的炎症可影响包括大、小气道在内的整个呼吸道，且小气道的炎症及重塑是导致气流受限的重要因素[16]。作为肺内传导气流的重要组成部分，哮喘患者小气道的总阻力占总气道阻力的百分比要远远大于健康者，而在严重哮喘患者中尤甚。小气道功能障碍普遍存在于哮喘患者中，并在哮喘的发病机制及诱发相关症状和体征中发挥重要作用，可独立于大气道的影响而存在，导致哮喘的长期持续和不良预后[17]。在无临床症状和大气道功能正常的患者中，小气道功能障碍也可存在并增加哮喘的发作风险。小气道疾病的重要性在过去常被忽视，随着近年来对小气道功能认识的逐步加深，小气道对哮喘的影响得到广泛的关注。尽管小气道功能尚未纳入哮喘的诊断标准，但在疾病初始阶段对小气道的功能进行全面评估对哮喘的诊断可能起到很大作用[18]，可为其他肺功能指标尚未改变的患者提供更多的诊断依据。同时，哮喘患者肺功能与临床症状的改变不完全平行，管理过程中对小气道功能的准确评估更有利于对病情的监测，可作为临床制定治疗方案以及判断疾病转归的参考，对哮喘控制及患者的长期预后有较大的临床意义[17]。
2.2 多方式联合检测的应用
小气道功能的准确评估因缺乏金标准而受到限制，目前已有一些学者开始探索多方式联合检测小气道功能在哮喘诊治中的应用。
2.2.1 PFT 联合IOS PFT 与IOS 是目前临床上较为常用的小气道功能检测方式，两者联合也较为多见。Sheen 等[19]通过对592 名疑似哮喘的患儿同时进行PFT 法和IOS 法支气管舒张试验（Bronchodilation test，BDT），结果显示二者的一致性较差，二者均为阳性的患儿在临床上更符合哮喘的诊断标准，因此PFT 法联合IOS 法BDT 能够更有效地检出小气道高反应性。Kreetapirom 等[20]在一项前瞻性研究中对68名哮喘控制良好的儿童进行了IOS 与PFT，12 周后哮喘控制欠佳组与控制良好组在结果上有所差异，IOS阳性可以有效预测未来的哮喘控制不佳，而联合IOS与PFT 在预测哮喘恶化风险时具有更高的准确性。国内也有相关试验对不同临床分期的哮喘患者进行联合检测，结果证明PFT 与IOS 有良好的相关性，其中IOS 能较好地反映周边小气道功能，比PFT 更加敏感[21]。而陈丽等[22]通过对比同一患者在不同临床阶段的肺功能，也认为在条件许可的情况下，应联合进行IOS 与PFT，以获取更多数据，减少假阳性与假阴性。PFT 和IOS 作为临床上最常使用的小气道功能检测方法，单独使用时可因患儿配合不足或方法本身敏感性欠佳而导致漏诊、误诊，联合应用可更加准确、全面地评估小气道功能。
2.2.2 PFT 联合MBW MBW 在检测小气道功能方面可弥补PFT 的不足，但作为较新的检测手段， MBW 目前在临床上应用不多。Nuttall 等[23]认为，PFT 在哮喘患者中既不敏感也不特异，MBW 则较难在轻中度哮喘患者中发挥作用，但肺清除指数（LCI）异常更能提示PFT 不易察觉的严重或未控制的哮喘，因此在行PFT 的同时检测MBW 能在不同严重程度的哮喘患者中更好地反映小气道功能障碍。MBW 作为较新发展起来的技术，联合PFT 可为哮喘患儿提供更多的诊断信息，对PFT 未能反映的小气道功能变化进行识别，而PFT 作为相对成熟的常规检查，也可对MBW 起到补充作用。
2.2.3 其他联合检测方式 有学者对三种以上检测方式的联合应用展开了研究，认为多方式联合是有意义的，但不同指标间的相关性及如何更好地解读结果尚无定论。Keen 等[24]在哮喘儿童与对照组中进行了eNO、MBW 及支气管激发试验（Bronchial provocation test，BPT）等检测，结果显示CaNO 与Scond、Sacin 均存在正相关，但不能很好地辨别哮喘；
Scond 是小气道功能异常较为敏感的指标，在轻中度哮喘患者中即可升高，并且可用于评估哮喘的控制情况，而Sacin 在重度哮喘中升高明显。总体来说，MBW 各项指标较eNO 更敏感，但儿童常因配合度低而导致MBW 检测质量欠佳，因此联合检测或许可以提供更准确的信息。在一项基于第一秒用力呼气容积（FEV1）正常的中重度哮喘儿童的研究中，Azaldegi 等[25]进行了CaNO、IOS、FEF25 ～75、体描法和BDT 联合检测，结果显示不同检测方法之间的相关性不强，多指标的改变更能提示小气道功能障碍，但上述技术对小气道的评估不能提示哮喘的控制情况。类似地，Knihtilä 等[26]在轻中度哮喘儿童中进行了PFT、IOS、多重呼吸氮冲洗法（multiple-breath nitrogen washout，MBNW）以及CaNO 等多种小气道功能检测，结果也提示不同的小气道指标之间缺乏相关性，作者还详细提出IOS 能较好地区别健康儿童和有症状儿童，Scond 和CaNO与哮喘恶化有关，而LCI 和CaNO 与运动引起的支气管痉挛相关性较强，因此多方式联合检测可从不同的角度综合评估哮喘。国外一项成人的多中心研究中，作者认为PFT、体描法、IOS、MBNW、CT 可从不同角度直接或间接反映小气道功能，其中IOS 与PFT 易于获得，两者阳性提示重度的小气道功能障碍可能性大，这与GINA 严重程度分期、哮喘控制、生活质量和病情恶化都存在关系，证明联合检测是有意义的[27]。三种及以上方式联合检测可从多角度全面评估小气道功能，对哮喘的临床诊断、疾病监测以及预后判断都是有意义的。但现有研究尚不足以明确不同检测手段联合应用的适应证及不同指标间的关联性，亟需通过进一步研究为临床应用提供更多依据。
2.3 多方式联合检测的未来
目前，多方式联合检测小气道功能尚处于起步阶段，仍需大量研究提供更多信息。McNulty 等[28]提出小气道功能检测在哮喘诊治中的作用越来越重要，从不同检测方法中获得的解剖、功能和生理信息利于疾病的分型，但需更多的研究来理解它们在这些疾病管理中的意义和解释。Racette 等[29]提出在未来的研究中可以评估不同的肺功能检查，如评估MBW 和PFT 在判断学龄前哮喘儿童疾病严重程度中的效用。而Drake等[30]认为目前哮喘指南的诊断研究主要解释大气道的病理生理学，没有考虑小气道，小气道功能将在未来进入哮喘的诊断标准，并将需要联合应用既有的检测手段（PFT、eNO）和新方法（IOS、MBW 等），最终目标是开发出一种能够区分哮喘分型的诊断途径。
多方式联合检测小气道功能可以为哮喘的诊治提供更全面、更可靠的参考。合理选择数种小气道功能检测方式可实现优势互补，提高检测的敏感度与特异性。在配合度不足的患者中，尤其是儿童中，联合功能性检测、生物性检测、影像学检查等多种检测方式能有效减少误诊与漏诊，通过综合考量各方式的检测结果，达到早期诊断及治疗的目的，更有利于疾病的转归。然而，多方式联合检测存在的不足也不容忽视。多项检测不仅增加了医疗资源的占用，其对患者心理及经济上造成的负担也需考虑在内。侵入性检查的重复性差，选择该类检查时更需谨慎衡量利弊。此外，当多种检测方式呈现不同结果时，如何综合分析也值得思考。
小气道是呼吸道的重要组成部分，其功能的缺损直接参与哮喘的发病过程，并与本病的治疗和转归有着密不可分的关系。受小气道本身特点的限制，临床上仍缺乏兼具准确性和可重复性的检测方法。总体来说，小气道功能检测手段在临床上以PFT、IOS、eNO 及影像学检查为主，一些复杂、昂贵及较新的检测技术多限于研究或少量应用于临床。采取多方式联合检测小气道功能利弊共存，临床上早期筛查应尽可能选用经济简便的手段，避免过度检查，但对于高度怀疑小气道功能受损，尤其是病程长、检查结果与临床症状不符、治疗效果差的患者，不妨多管齐下，早期诊治更有利于疾病的转归。
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