吴钢，蔡端
（复旦大学附属华山医院 普外科，上海 200040）
胆囊结石是外科临床的常见病和多发病，可以导致90%以上的急性胆囊炎（acute cholecystitis，AC），AC的病死率约为1%～10%[1-2]。腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）是胆囊良性疾病尤其是有症状的胆囊结石和AC的标准治疗手术[3]。患者在AC发作72 h内接受LC，可以明显降低手术并发症、死亡率、住院时间和费用[4]。胆囊结石的发病率随年龄的增长而增加，随着全球预期寿命的增加和人口老龄化，与高龄相关的合并症也在增多[5]。许多AC高龄患者合并循环和呼吸系统疾病、糖尿病和肾功能不良等基础疾病，特别是有的患者合并肝硬化、腹水、凝血障碍性疾病、晚期肿瘤等高风险疾病。AC引起的系统性感染会加重这些基础疾病，而通过保守治疗有时难以控制感染。对这一类患者进行急诊手术可能导致更多的并发症和更高的病死率[3-4，6]。《东京指南（2018）》AC治疗流程推荐胆囊引流作为中重度AC高危外科患者手术的主要辅助性过渡治疗，可以减轻患者的中毒症状，改善肝功能和全身状况，为全身疾病和局部炎症的缓解提供时间，从而为择期的LC提供条件，起到重要的桥梁作用[7]。一些经内镜的胆囊引流还可以作为合并不可逆严重合并症患者的最终治疗手段[8]。但是胆囊引流后择期LC的最佳手术时机，目前还缺乏基于循证医学的共识和指南。本文就AC的胆囊引流方法及引流后择期LC的手术时机进行探讨。
对急性发作72 h内的Ⅰ级（轻度）和部分Ⅱ级（中度）AC首选早期LC治疗。按照《东京指南（2018）》AC患者胆囊引流的处理策略的分级标准，AC患者不适合进行早期或紧急LC而需要胆囊引流的指征主要包括：（1）部分Ⅱ级和Ⅲ级AC，急性发作超过72 h，且通过抗生素和常规支持治疗无法缓解症状者，尤其是肝、肾功能受损和凝血障碍等的Ⅲ级AC患者；
（2）根据美国麻醉师协会的身体状况分类（American Society of Anesthesiologists Physical Status Classification，ASA-PS）得分≥3分，即患有严重甚至对生命构成持续威胁的系统性疾病；
（3）查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI）≥4分。应采用多学科综合治疗（multi-disciplinary team，MDT）模式对胆囊引流的AC患者的全身情况、合并症、麻醉风险等进行精准的个体化综合评估，并在胆囊引流后的保守治疗期间对患者的全身情况和手术风险再进行反复评估[9-10]。
胆囊引流主要包括经皮和经内镜两大类途径，（1）经皮途径包括经皮经肝胆囊引流（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD）、经皮经肝胆囊穿刺（percutaneous transhepatic gallbladder aspiration，PTGBA）和经皮经腹膜胆囊引流（percutaneous transperitoneal gallbladder drainage，PPGBD）；
（2）经内镜途径主要包括内镜超声引导下胆囊引流（endoscopic ultrasound guided gallbladder drainage，EUSGBD）和需要经内镜逆行胆胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）实施的经内镜经乳头胆囊引流（endoscopic transpapillary gallbladder drainage，ETGBD）（见图1）。引流方法的选择取决于胆囊引流是作为择期LC的过渡手段还是作为长期治疗，并结合医院的技术、设备条件和医师的操作经验等进行综合考量[11-12]。PTGBD成熟且安全，技术门槛较低，基层医院亦可熟练掌握，因此运用最为广泛。而经内镜引流对技术和设备有较高的要求，一般在一些大医院的内镜中心开展。
图1 AC胆囊引流的主要方法
2.1 经皮途径
2.1.1 PTGBD。PTGBD技术成熟且安全、应用广泛，是胆囊引流的首选方法，可以在超声、CT的引导下对肿大的胆囊进行穿刺、置管减压，引流感染的胆汁，消除败血症的病原，缓解胆囊壁和周围组织的炎症，从而减轻中毒症状，改善肝功能和全身状况，为择期LC创造条件[1，6，13]。在择期LC前和LC术中可以经PTGBD导管进行胆管造影，有助于了解胆管的解剖，降低胆管损伤的几率[14-15]。
目前尚无关于PTGBD后拔除导管的指征和时机的共识或指南，大部分患者可以带管至择期LC。带管期间有25%～66%的患者出现不良事件（adverse events，AEs），一些患者需要再次干预。对于最终不能接受LC的患者，长期放置或者拔除导管通常会导致22%～47%的患者AC再次发作，PTGBD导管引起的不适明显影响患者的生活质量[15-16]。
2.1.2 PTGBA。PTGBA相对简单快捷、成本较低，可以在病床旁反复进行操作，特别是当受时间、人员、设备、患者不宜搬动等客观条件限制时，更显其便利[17]。PTGBA的并发症发生率低于PTGBD，但临床成功率（clinical success rate，CSR）显著低于PTGBD。有研究显示再次实施PTGBA可以提高胆囊引流的有效性。由于PTGBA缺乏导管的挤压支撑作用，出血和胆漏的风险较高[18]。
2.1.3 PPGBD。PPGBD是经皮穿刺引流的另一种可行的备选方法。与PTGBD相比，PPGBD的导管直接沿腹膜腔内走行，少量胆汁可能溢出到胆囊周围，从而可能加剧胆囊的炎症反应。穿刺期间和穿刺后12 h的疼痛指数和寒战/发热率均高于PTGBD，且引流后在导管周围所形成的局部柱状粘连，增加了后期LC手术分离的难度和范围[19]。
2.2 经内镜途径
2.2.1 ETGBD。ETGBD包括经内镜鼻胆囊引流（endoscopic naso-gallbladder drainage，ENGBD）和经内镜胆囊支架（endoscopic gallbladder stent，EGBS），即经过十二指肠主乳头放置连通胆囊和十二指肠间的鼻胆管（naso-gallbladder drainage tube，NGBT）或者双猪尾塑料支架。ETGBD具有微创、出血风险较低、无外部引流、可以改善患者的生活质量等优势，特别适用于存在经皮途径有禁忌的患者[20]。在ERCP过程中，胆囊管的插管具有较大的技术挑战性[4，9]。有研究表明胆管内超声（intraductal ultrasonography，IDUS），SG-ETGBD（SpyGlass DS-assisted ETGBD）可以提高ETGBD的技术成功率（technical success rate，TSR）[21-22]。ETGBD的TSR和CSR分别为64%～100%和75%～95%[23-24]。与ETGBD相关的AEs主要包括胰腺炎、出血、穿孔和胆管炎等，ETGBD特有的AEs包括胆囊管或胆囊穿孔、支架移位等[25]。
放置ENGBD后可以对胆囊进行冲洗和抽吸胆汁，监测引流量，并可检测致病微生物。但是由于鼻胆管会引起患者鼻咽部不适，并可能意外移位和脱出，因此，一般用于短期引流减压[20]。而EGBS放置的时间可以比ENGBD和PTGBD更长，因此可以作为始终无法接受LC患者的最终治疗[25]。Maekawa等[26]报道31 例老年AC患者放置EGBS，其中30 例（96.7%）无复发，至患者死亡或研究结束（1个月～5年），29例（93.5%）保持无症状。
2.2.2 EUSGBD。EUSGBD是指在内镜超声引导下，从胃体、胃窦或十二指肠球部穿刺胆囊置入支架，建立胆囊与胃肠之间的内引流。支架主要有NGBT、双猪尾塑料支架、自膨胀金属支架（self-expandable metal stent，SEMS）和内腔贴附金属支架（lumenapposing metal stents，LAMS）等[27]。其中LAMS具有终端法兰和哑铃形中央管状鞍座，可以降低胆漏、穿孔和支架移位的发生率，该支架内径较大，可最大限度地减少因胆泥或结石导致的支架阻塞，而且放置支架以后可以进行后续的诊断和治疗性操作，因此已成为EUSGBD的首选支架[28]。LAMS可长期发挥功能，有研究报告最长随访时间3年，支架通畅率为86%[29]。但是，LAMS等支架比较昂贵且不易获取，所以目前在国内尚未开展。
虽然EUSGBD可以作为过渡性措施，但更适用于始终不能接受LC的高龄、高危患者的最终治疗，特别是ETGBD失败、胃肠Roux-en-Y术后、晚期肿瘤、已放置金属支架治疗恶性胆道梗阻并发AC患者[30]。EUSGBD的TSR和CSR分别为84.0%～100.0%和90.8%～96.7%，长期疗效优于ETGBD和PTGBD。相关的AEs包括气腹、胆汁性腹膜炎/胆汁渗漏、支架移位、十二指肠或胆囊穿孔、支架阻塞等[27-28]。
3.1 AC发生后行PTGBD时机对择期LC的影响
PTGBD对后期LC的手术难度和术后并发症发生率的影响主要取决于PTGBD操作之前AC本身的严重程度分级和从AC症状发作到患者接受PTGBD的间隔时间。根据《东京指南（2018）》，AC的严重程度分级与术中发现和术后结果显著相关。PTGBD和后续LC的手术难度和术后并发症发生率也可能因AC的严重程度分级而异[7]。一些研究发现PTGBD后胆囊通常会缩小，胆囊壁及胆囊周围组织纤维化增厚，胆囊与周围组织界限不清，从而导致手术相关的技术困难和术后并发症[13，19]。另外，PTGBD的导管对浆膜和黏膜组织有一定程度的损伤，而炎性细胞有可能浸润和破坏胆囊壁组织，导致在胆囊和周围组织之间形成致密的纤维束，难以强行分离，术中可能在外科视野内造成更多出血。另外，导管及少量胆汁对周围组织的刺激也可以导致粘连，使得常规以浆膜分离为主的LC可能会变得异常困难[8，13]。Lee等[8]的研究结果提示对于I级AC在症状出现后3.5 d内进行PTGBD可以减小手术难度。Yamada等[31]的研究表明LC术后的病理结果主要受AC症状发作到实施PTGBD的间隔时间的影响：该研究根据Youden指数计算的截止值提示，当患者AC发作到接受PTGBD的间隔时间≤73.5 h时，后期LC的手术时间明显缩短，严重粘连率较低，中转开腹手术率较低。因为PTGBD可以阻止炎症的进展，并防止炎症扩散到周围组织。反之，在症状发作73.5 h后再进行PTGBD则并不能明显减轻手术的难度。值得注意的是，尽管围绕PTGBD对LC影响的研究结果不尽相同，但一致公认的是，对于早期LC有禁忌的患者，尤其是Ⅱ级或Ⅲ级AC患者，一旦决定胆囊引流应尽早实施[10]。
3.2 PTGBD后LC的时机选择
PTGBD后择期LC的手术时机仍然是一个非常值得探讨的问题，相关的研究结果差异较大。Inoue等[32]通过ROC曲线分析得出PTGBD到LC之间的最佳间隔时间为9 d。一些研究表明PTGBD术后4～6周或者更长的时间间隔以后再行LC，可能具有较低的LC中转开腹率和术后并发症、较少的术中出血、较短的术后住院时间等[19，33]。如果PTGBD放置时间过短，导管周围的瘘管并未完整形成，胆囊的急性炎症还没有完全消退，因而手术仍然比较困难。Choi等[34]报告PTGBD后72 h内行LC的患者比72 h以后的患者预后差。但过度延长留置PTGBD导管的时间也没有意义，还会带来较高的导管相关并发症和胆囊壁的严重纤维化，且长期带管影响患者的生活质量[35]。因此，PTGBD作为择期手术的过渡性手段，患者的急性炎症明显缓解或者消退后，即可考虑LC[16]。
Sakamoto等[14]对日本9 256例AC进行了限制性立方样条图（restricted cubic spline，RCS）回归分析和多变量回归分析，研究从PTGBD到LC的间隔时间与手术和术后结果之间的相关性。结果显示PTGBD与LC的间隔时间与病死率/并发症发病率和输血率呈反向“J”型关联，而与麻醉持续时间和术后住院时间呈“J”型关联。PTGBD对AC患者急性炎症的影响可能在PTGBD后的第7天左右明显减弱，而纤维化的影响出现在PTGBD后第26天左右。因此，该研究最终得出的结论是择期LC的最佳时间是PTGBD后7～26 d。即PTGBD后择期LC的时间选择在胆囊的急性炎症基本消退之后到胆囊壁及周围组织形成纤维瘢痕性改变之前的这个“窗口期”。这是迄今最大样本的相关性研究所得出的结论，值得借鉴，而且很多研究者的结果与上述的结论相符。当然，我们在考虑PTGBD术后择期LC的手术时机时，还要综合患者的全身状况、影像学评估、医院的硬件和外科医师的经验等因素进行综合决策[8]。PTGBD后LC的最佳时机还需要更多的临床研究来验证，以便更准确地指导临床治疗。
3.3 ETGBD对择期LC的影响
Mu等[9]报告ENGBD和PTGBD两组在TSR、CSR和安全性方面虽然没有显著差异，但是，ENGBD患者疼痛较轻，依从性更好，而且ENGBD由于沿着自然腔道进行操作，不损伤胆囊浆膜和黏膜，胆囊的完整性得以保留，炎症因子的破坏尽可能局限于黏膜。因此，与PTGBD相比，择期LC出血量和腹腔引流管放置率显著降低，手术难度有可能降低。
一项对35例AC患者的研究结果提示EGBS组与ENGBD组的临床结果无明显差异[36]。另一项多中心前瞻性研究指出，ETGBD不会干扰后续的LC，其中37例中度AC患者ENGBD后成功进行了择期LC[37]。与ETGBS相比，ENGBD导管长时间的留置，会影响患者的生活质量，增加导管相关并发症的发生。ETGBS的导管可能会促使胆囊管内组织增生、胆囊管壁增厚和纤维化，导致Calot三角内翻，并造成手术困难。ETGBS或ENGBD引流后，在LC术中往往无法夹闭胆囊管，有研究报告约50%的患者需要缝合胆囊管残端[12]。因此，多数研究者认为如果条件允许，应尽量缩短ENGBD患者等待LC的时间[2]。但是，ETGBD也有其有利于手术安全的一面：ETGBD的导管提高了胆囊管的可视性，当Calot三角内胆囊管与周围组织有明显的炎性及粘连时，ETGBD可以提高对胆囊管与胆总管的判别能力[29]。
3.4 EUSGBD的后续治疗
大多数研究认为EUSGBD更适用于最终无法接受LC的患者。一些研究认为有机会接受LC的患者先行EUSGBD作为过渡性的治疗，可能会导致LC更加困难和复杂，因为EUSGBD术后患者的行LC时，首先需要关闭胃或者十二指肠壁的瘘口，并防止术后上消化道瘘。对于外科医师而言，关闭胃、特别是十二指肠壁的瘘口本身就是一个挑战，而EUSGBD对周围组织产生的粘连，胆囊的纤维化、萎缩也会导致手术更加困难。因此，随着晚期恶性肿瘤、无法耐受全麻的高龄患者的增加，内镜医师和外科医师应该建立共识，严格把握EUSGBD的适应证[27]。一项小型多中心研究报告的结果提示EUSGBD置入LAMS，其中经胃9 例、经十二指肠4 例，内引流后2～4个月患者接受LC，EUSGBD组与PTGBD组LC的AEs和中转开腹率无显著差异[38]。另有研究报告使用线型切割吻合器分离胆囊和十二指肠（或胃）之间的瘘管是安全的，无上消化道漏发生[39]。
综上所述，中重度AC不适合进行紧急LC患者，胆囊引流可以减轻中毒症状，改善肝功能和全身状况，为择期的确定性手术创造条件。引流的方法可根据引流的目标个体化选择PTGBD、ETGBD或EUSGBD等。PTCD是成熟的一线方法，随着内镜的不断发展，EUSGBD和ETGBD取得了较高的技术成功率和临床缓解率。胆囊引流后对LC的影响和手术时机是外科临床的一个值得探讨的问题。PTGBD后对LC手术难度的影响主要取决于PTGBD之前AC本身的初始严重程度分级。大样本的研究认为进行LC的最佳时间为PTGBD后7～26 d。EGBS和EUSGBD可作为最终无法接受LC患者的长期治疗方案。胆囊引流方法的选择，引流术后最佳的择期LC时机尚需更多的前瞻性临床研究。
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