章辉庆 杨军 张兰 王可伍 胡吉波
冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）发病率高，严重威胁患者健康，随着国内外学者在CAD早期预防和诊治方面的研究不断深入，以往只关注冠状动脉斑块的性质及其造成的冠状动脉狭窄和心肌功能改变，但炎症在动脉粥样硬化发展中起着重要作用[1-2]，冠状动脉炎症可能有助于CAD患者的早期危险分级，甚至可能在冠状动脉斑块出现之前[3]。冠状动脉周围脂肪组织（pericoronary adipose tissue，PCAT）与冠状动脉炎症之间存在着炎症信息相互传递的机制、信号通路，冠状动脉CT血管造影（coronary computed tomographic angiography,CCTA）成像的冠状动脉周围脂肪衰减情况是冠状动脉炎症的敏感指标，PCAT对CAD的发生、发展起着重要的作用，有研究表明PCAT是一种新型的影像学生物标志物，提示冠状动脉炎症[4-5]，CCTA将是反映冠状动脉炎症生物指标的一种很有价值的无创性检测技术，与超声心动图和心脏磁共振相比，CCTA可以同时评估冠状动脉和PCAT。笔者就PCAT的一些无创性影像学检查对CAD的成像生物机制及其在临床应用方面的研究进展情况作一综述。
动脉粥样硬化的根本原因尚不明确，越来越多的证据表明，动脉粥样硬化斑块内皮细胞的形成开始于脂肪组织向血液循环释放的因子，促进循环免疫细胞的黏附，导致动脉粥样硬化的进展[6]。心外膜脂肪组织是一种代谢活性脂肪库，被心包和冠状动脉包围，通常分泌血管保护分子（脂肪因子）促进具有舒张血管和抗炎活性。相反，功能异常的血管周围脂肪组织产生促炎介质并促进巨噬细胞等免疫细胞对组织的渗透，进一步产生促炎介质[7]。在心外膜脂肪组织体积增加和脂肪细胞功能失调的疾病状态下，心外膜脂肪组织尤其是PCAT分泌更多的脂肪细胞因子，由此导致促炎和抗炎介质的不平衡可能会以旁分泌的方式，“从外到内”的信号对冠状动脉壁产生动脉粥样硬化效应，增加了发生CAD、心肌缺血、高风险斑块和未来重大心脏不良事件的风险。同时冠状动脉病变的炎性改变会以“从内到外”的信号传递方式，导致PCAT炎性改变，引起周围血管通透性的增加，形成冠状动脉周围水肿的增加，CAD这种冠状动脉炎症与PCAT的双向传递作用导致的病理生理改变，早期能否被无创检查监测到则十分重要。组织学研究表明，炎症介质诱导脂肪细胞的大小和脂质含量的变化，PCAT的脂肪细胞变小、脂肪含量降低，发生了水相的脂质，这被认为是通过CCTA评估和测量PCAT衰减的基础[8-9]。
2.1 CCTA CCTA是日常临床检查CAD重要手段，对冠状动脉斑块性质、管腔狭窄程度的判断临床意义较大，甚至能对心脏功能进行评估。由于CAD导致PCAT的炎性改变，脂肪含量降低、脂质发生水相的变化，能够被CCTA检测出，并对心外膜脂肪组织厚度和PCAT厚度及密度进行测量，以评估PCAT与CAD的关系[10-11]。PCAT厚度在CCTA后处理曲面重建短轴测量，包括测量责任冠状动脉血管腔面积最小处的厚度以及病变近、远端正常血管处的厚度；
PCAT密度的测量主要是测量右冠状动脉、左主干、左前降支及回旋支周围脂肪的CT值。Antonopoulos等[9]开发了一种三维PCAT分析方法，结合心脏手术患者的脂肪组织外植体的CT图像，将其离体图像与外植体生物学的体内CT扫描信息相结合，提出了一个新的成像指标来描述脂肪细胞的脂肪含量和大小——CT脂肪衰减指数（fat attenuation index，FAI），FAI在检测组织炎症方面具有良好的灵敏度和特异度。结果发现，FAI与脂肪细胞大小及成脂基因的表达、与距血管壁距离呈负相关；
FAI较粗略测量的PCAT密度的准确性更高、价值更大，FAI对CAD预测价值更高。FAI主要测量右冠状动脉、左前降支和左回旋支近端4 cm周围的脂肪组织，尤其是右冠状动脉测量精确度较高（由于其分支少、相对固定、周围脂肪组织丰富等原因），左主干由于变异度较大，通常不纳入分析。FAI的测量同时也受到设备扫描条件、对比剂应用、冠状动脉解剖因素的影响，实际工作研究中也需要纳入考虑，如能否准确测量脂肪衰减和体积可以在使用对比剂前的钙积分，有研究得出对比剂前衰减（-85.59±7.53）Hu与对比剂后衰减（-82.21±7.15）Hu呈正相关（r=0.67，P＜0.01）[12]；
FAI还会随着管电压的变化而变化[13]。对于冠状动脉PCAT的FAI测量主要还是在于对病变斑块血管周围脂肪的测量，有研究发现急性冠脉综合征患者的冠状动脉周围CT衰减明显高于非急性冠脉综合征患者及对照组[14]。不同节段冠状动脉之间的PCAT含量和生物学特性存在差异，不同部位冠状动脉斑块病变周围FAI测量的难易程度、可行性、技术测量人员不同，得出的FAI值也会有所差异。人工智能（artificial intelligence，AI）技术可以提供准确、快速的分割方法，量化心外膜脂肪组织和PCAT图像，显示其潜在的诊断心血管疾病价值及风险预测，AI有望扩大心脏脂肪组织成像[15]。
2.2 双源能谱CT在PCAT中应用 双源能谱CT扫描可提供40～140 keV之间连续能量的CT图像[16]，通过计算机软件可得出组织器官的碘图、能量衰减图以及单能量图像，通过分析可以得出最佳诊断信息的能量图。有研究通过在40 keV下的虚拟单能量图像、能谱曲线斜率（λHu）和有效原子序数（Zeff）评估PCAT衰减，得出双源能谱CT尤其是40 keV对PCAT衰减变化具有更高的分辨能力，40 keV评估PCAT衰减可能提供一个新的斑块易损性成像标记[17]。同时也有研究得出双源能谱CT在40 keV下及应用λHu评估PCAT，对冠状动脉狭窄度的判断有价值[18]。所以双源能谱CT会随着应用研究的增多，在CAD中的临床应用价值会得到不断提高。
2.3 正电子发射断层扫描-CT（positron emission tomography-CT，PET-CT）在PCAT中应用 PET-CT在实际临床工作中，不仅仅能显示组织解剖结构，更重要的是能显示组织物质代谢情况。目前，18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT被广泛用于检测炎症，是因为它反映了代谢活性的葡萄糖在炎症组织中增加，已证实血管周围FDG摄取实际上反映了血管周围炎症而不是血管炎症[19]。而心电门控18F-FDG PET-/CT能够准确评估小结构，如冠状动脉动脉和血管周围组织，甚至跳动中的心脏。有研究使用18F-FDG PET-CT验证血管痉挛型心绞痛（vasospastic angina，VSA）患者冠状动脉痉挛与血管周围炎症相关性，得出VSA组PCAT体积和冠状动脉周围FDG摄取明显高于非VSA组[20]，在接受药物治疗的随访期间，VSA组冠状动脉血管周围FDG摄取和Rho-激酶活性均显著降低，这些结果也提供了冠状动脉痉挛与冠状动脉外膜炎症和PCAT相关的证据，而且18FFDG PET-/CT可以用于疾病活动性的评估[20]。
2.4 影像组学在PCAT中应用 影像组学不是一种影像学设备检查技术，是Lambin等[21]首次提出，将AI与医学影像学相结合，从影像学图像中提取特征，利用机器学习的技术方法将影像数据转化成具有高分辨率的特征空间数据，从而更深层次挖掘数据，为疾病的定性、定量分析提供更客观准确的依据[22]。有学者利用基于PCAT平扫的放射组学模型对非钙化斑块的诊断分析，测量FAI，提取放射组学特征，建立放射组学模型，得出模型在实验组区分非钙化斑块和无冠状动脉狭窄的准确度为0.703，灵敏度为0.632，特异度为0.752，AUC为0.75，提示基于PCAT平扫的放射组学模型对非钙化斑块有良好的诊断效能[23]。PCAT结合CCTA成像可以检测冠状动脉炎症，放射组学从医学图像中提取定量特征，以创建大数据并识别新的成像生物标志物，与稳定或无CAD的患者相比，急性心肌梗死患者具有明显的PCAT放射组学表型，使用机器学习，基于放射学模型在准确识别心肌梗死患者方面优于基于PCAT衰减的模型[24]。随着计算机及AI技术的发展，影像组学对PCAT评估价值会更好的应用于CAD临床。
3.1 PCAT对冠状动脉炎症的反映 冠状动脉炎症在动脉粥样硬化发展中起着重要作用，冠状动脉炎症在PCAT中得到反映，PCAT影像学检查将是无创性检测冠状动脉炎症一种很有价值的方法[8-9，19]，为CAD的临床干预提供帮助。炎症介质在血管周围的释放可能加速冠状动脉病变的形成并导致斑块不稳定，比较晚期CAD患者和非CAD的PCAT基因表达，发现冠心病患者PCAT基因表达改变，参与炎症和动脉粥样硬化的基因上调和通路激活，可能参与了冠心病的发展和进程[25]。Goeller等[5]探讨了右冠状动脉PCAT衰减情况与动脉粥样硬化相关细胞因子血清水平的关系，发现PCAT衰减增强患者血清单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）水平升高（P＜0.01），IL-4和IL-13水平均明显降低（均P＜0.05）等，分析显示右冠状动脉PCAT衰减增加是CAD不良事件的独立预测因素，并可能指导稳定患者未来的预防策略，PCAT影像学检查将是冠状动脉炎症反映的重要无创的检查手段。
3.2 PCAT对斑块性质的评估 冠状动脉炎症在PCAT中得到反映，而冠状动脉炎症会促进斑块的形成，通过CCTA测量PCAT对斑块的评估具有可行性。PCAT对高危斑块有较高的衰减，这一发现与冠状动脉炎症有关[17]。一项研究表明，冠状动脉责任血管病变PCAT平均衰减在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者要高于非责任血管ACS和CAD患者，结合定量的高危斑块特征和PCAT-CT衰减可以更可靠地识别易损斑块[14]。Ma等[26]研究发现，非钙化斑块、混合斑块和钙化斑块的PCAT平均衰减值分别为-96.5 Hu、-94.6 Hu和-89.9 Hu（P＜0.05），有斑块动脉的PCAT平均衰减值高于无斑块动脉的，病变特异性PCAT平均衰减值在非钙化斑块和混合斑块中高于钙化斑块，在轻微狭窄中高于严重狭窄，这表明病变特异性PCAT平均衰减值与斑块的形成和易损性有关。冠状动脉内光学相干断层扫描（optical coherence tomography,OCT）能够在体内显示胆固醇晶体，显示与斑块易损特征相关，通过评估OCT上发现的胆固醇晶体与PCAT CT衰减之间的关系得出，与没有胆固醇晶体的斑块相比，有胆固醇晶体斑块周围的PCAT衰减明显更高[（-77.2±5.0）Hu比（-89.7±8.2）Hu，P＜0.05）][27]，PCAT衰减测量补充了目前基于CCTA的斑块分析，并可能增强高风险斑块的识别[14,27]。所以，能够相信通过对PCAT的研究深入，将会为更好判断冠状动脉斑块的性质及易损性等方面提供早期的临床价值。
3.3 PCAT对CAD疗效及预后评估 常规CTA检测的PCAT衰减与非钙化斑块和总斑块负荷的进展有关，PCAT衰减可能有助于识别高风险斑块进展风险增加的患者，并可监测药物治疗的有益变化[28]，是一种可重复且可靠的心血管风险量化方法[29]，PCAT衰减的增加是冠心病不良事件独立预测因子，并可能指导稳定患者未来的预防策略[5]。有研究发现，前瞻性对60例急性心肌梗死患者，在有创血管造影之前，在入院48 h内进行CCTA检查，获得心肌梗死患者的PCAT衰减为（-82.3±5.5）Hu，高于冠心病稳定组的（-90.6±5.7）Hu和对照组的（-95.8±6.2）Hu（均P＜0.01），PCAT CT衰减可以独立区分心肌梗死患者、稳定CAD患者和无CAD患者[9]。Hoshino等[30]分析显示FAI≥-73.1 Hu的病变发生不良心脏事件的风险显著增高，可作为不良心脏事件的独立预测因素。另外，PCAT CT衰减检测胆固醇晶体诱导冠状动脉炎症的能力可能会区分哪些患者会受益于强化药物治疗，并有助于指导未来新型抗炎药的靶向治疗试验[26]。有研究通过PET评估PCAT CT衰减与冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）之间的关系，结果发现在无阻塞性CAD的患者中，高PCAT CT衰减组的CFR显著降低，PCAT CT衰减可能有助于识别心肌缺血，尤其是那些传统上被认为未来心血管事件风险不高的患者[31]。
总之，PCAT影像学检查将是无创性检测冠状动脉炎症一种很有价值的方法，为CAD的临床评估、针对性治疗提供帮助，PCAT在应对冠状动脉炎症时发生不同的表型变化，这可使用PCAT CT衰减检测，这种成像生物标志物已被证明与斑块易损性相关，可跟踪斑块的变化，并独立预测心脏不良事件的发生率。测量PCAT衰减补充了目前基于CCTA的斑块分析，结合AI、影像组学等，对PCAT的评估将有潜力加强心血管疾病风险分级，将成为引导CAD个体化一级、二级预防有价值的无创影像学检查方法。
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