梁艳萍，竞柏松，张琳
(1.永城市人民医院 妇科，河南 商丘 476600，2.商丘市第一人民医院 妇科，河南 商丘 476100)
宫颈癌属于女性恶性肿瘤疾病中第二位常见的恶性肿瘤，具有复发、癌细胞转移的特点，影响患者预后[1]。Liu等[2]认为，为了有效提升患者的预后，需找到可截断癌细胞转移关键分子或者片段。八聚体结合转录因子4(octamer-binding transcription factor 4，OCT4)属于干细胞标志物，可使干细胞异常进行自我繁殖形成肿瘤。研究OCT4基因表达情况，可为宫颈癌诊治提供依据。相关研究指出，OCT4的异常表达主要存在于干细胞中，是促进干细胞自我更新、潜能性病变的关键因子，其OCT4基因片段在癌细胞组织中表达率显著高于正常细胞，在结肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等异常高表达[3-4]。为了更好地证明OCT4在干细胞中表达，与宫颈癌细胞密切相关，且与HPV感染关联，本研究选取永城市人民医院接受治疗的150例宫颈癌患者的包埋肿瘤组织标本作为研究对象，探讨宫颈癌中OCT4表达与临床病理、人乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染及鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)水平的关系。
1.1 研究对象选取2018年1月至2021年10月于永城市人民医院接受治疗的150例宫颈癌患者的包埋肿瘤组织标本作为研究对象进行回顾性分析，年龄45～75岁，平均(66.7±7.9)岁，收集患者临床分期、癌症类型、分化、淋巴结转移等相关信息，所有患者未接受任何形式的放化疗，临床诊治病理学资料完整。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。
1.2 检测方法兔抗OCT4抗体主要是由美国Abcam生物公司提供，采用免疫组织化学检测试剂盒[基因科技(上海)股份有限公司]进行测试。标本经体积分数为4%的甲醛水溶液固定，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，常规免疫组织化学染色(SP法)。兔抗OCT4的工作浓度为1∶100、1∶200，实验步骤严格按照说明书进行。染色强度：不着色、浅黄色、棕黄色、棕褐色分别为0、1、2、3分。阳性细胞百分率：0、 0～<25%、25%～<50%、50%～<75%、75%～100%分别代表0、1、2、3、4分。染色积分>3分为高表达，≤3分为低表达。以鳞状细胞癌抗原测定试剂盒(苏州长光华医生物医学工程有限公司，国械注准20173400146)化学发光免疫分析法检测SCC-Ag，检测方法按说明书进行。参考值设置为1.5 μg·L-1，0.1 μg·L-1为试剂盒灵敏度。免疫组织化学检测HPV，HPV分型检测试剂盒购自亚能生物技术(深圳)有限公司，检测的HPV亚型包括16、18、31、33、35、39、45、51等和5种低危型(6、11、42、43、44)。
1.3 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据统计分析，计数资料以频数和百分数(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。
2.1 一般资料收集和整理所有受试者类型、OCT4表达、组织学分化、临床分期、淋巴结转移、HPV阳性、SCC-Ag等资料，描述统计结果。见表1。
表1 一般资料(n=150)
2.2 宫颈癌中OCT4表达与临床病理的关系OCT4与类型、分期、分化、淋巴结转移之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 OCT4表达与临床病理[n(%)]
2.3 OCT4表达与HPV感染及SCC-Ag的关系有无HPV感染的患者OCT4表达对比，差异具有统计学意义(P<0.05)。不同SCC-Ag水平的患者OCT4表达对比，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 有无HPV感染与OCT4表达的比较[n(%)]
OCT4属于OCT结构基因的一部分，是POU(Pit-Oct-Unc)转录因子激活转录的结果因子，主要在囊胚细胞核中表达，也在早期胚胎中表达，可维持干细胞的多样化，促进细胞自我更新[5]。研究指出，通过OCT4可观察干细胞发展方向，对研究细胞分化、胚胎发育等具有积极作用[6-7]。若OCT4持续性异常表达，促使组织部分细胞保留异常更新能力，无限制扩大和增殖，导致肿瘤的发生。
从本研究中来看，在不同类型的鳞癌、腺癌中OCT4高表达概率为84.62%及90.00%，且与分化程度、分期、淋巴结转移等密切相关。这均表明OCT4与肿瘤细胞发生发展密不可分。Rasti等[8]研究证明OCT4是维持正常干细胞、肿瘤干细胞的多能性和自我更新特性的关键调控基因，它们诱导彼此的表达，调节癌症进展，并且是肿瘤干细胞生物标记。Simmet等[9]通过小鼠实验指出，OCT4是维持囊胚内细胞团中Nanog 阳性外胚层细胞所必需的。国内研究中，李冬雷等[10]从喉癌角度指出，OCT4和β-catenin在癌症组织中均异常表达，协同参与癌症的发生和发展过程，联合检测有助于预测和评估患者预后。谭遥等[11]认为OCT4表达对间充质干细胞干性维持能力具有积极影响。这表示OCT4可以替代Nanog成为干细胞的标志物，用于临床诊治和预后。综合以上种种，OCT4可以如Nanog一般成为肿瘤干细胞的生物标志物。
相关研究指出，HPV感染与宫颈癌的发生密切相关[12]。本研究中，鳞癌、腺癌不同类型的宫颈癌HPV感染率超过了75%，说明HPV感染参与到宫颈癌发生和发展中。具体原因是HPV感染的病毒可通过侵害宿主细胞，整合基因组，诸如E6、E7等蛋白基因可激活癌细胞基因，抑制抗癌基因和癌细胞凋亡过程，导致癌细胞无限恶性增殖[13-14]。HPV感染与OCT4表达的相关系数为0.796，属于中度相关，这表示HPV感染与OCT4表达具有显著的相关关系。HPV感染可能与OCT4蛋白高表达密切相关，OCT4表达越多，HPV感染率随之增加。Panayiotou等[15]研究显示，OCT4与HPV E7特异性地在E7蛋白的CR3区域相互作用，并且在C33A细胞和人类永生化角质形成细胞中引入HPV致癌基因会产生OCT4相关的转录和表型模式，OCT4与HPV E7物理相互作用，可调节其在HPV+宫颈癌中的活性。Nathansen等[16]认为，OCT4可通过调节同源重组因子PSMC3IP和RAD54L赋予头颈部鳞状细胞癌干性和放射抗性。国内研究中，李昌秀等[17]指出，OCT4与宫颈癌的发生发展密不可分，且OCT4高表达与高危型HPV感染相关，两者可能协同作用于宫颈癌，这为诊治提供新的方向。从国内外研究中来看，OCT4作为转录的结果因子，可以通过不同基因因子影响HPV感染，进一步作用于宫颈癌。这说明OCT4影响HPV感染的发生率，临床可用OCT4结合其他物质用于临床宫颈癌诊治和预后，提升治疗效率。
SCC-Ag属于一种内源性丝氨酸蛋白酶抑制剂，是肿瘤TA-4抗原中亚型之一，参与到癌细胞生长、浸润、转移当中，是肿瘤生物学标志物之一，尤其是在宫颈癌诊断中，其表达升高程度与肿瘤体积表现呈正相关。王华等[18]指出，OCT4表达与SCC-Ag的水平呈正相关。这与本研究具有一定的相似性，分析OCT4表达与SCC-Ag一致性为0.567，属于中等一致性，这表明OCT4可替代SCC-Ag用于宫颈癌诊断，也可相互联合用于临床诊断，具有较高的医学价值。国外相关研究指出，SCC-Ag也是预测宫颈癌预后的有用指标[19]。本研究中，OCT4于宫颈癌各项临床指标中并无统计学意义，这说明该指标并不会因不同类型、不同分化程度等而产生差异。国内外相关于OCT4表达与SCC-Ag表达之间的运作机制的研究并不多见，但是两者之间的正相关关系较为明确。这说明SCC-Ag增加，OCT4表达上升，宫颈癌程度上升，反之亦然，为此，临床中应高度重视OCT4表达异常情况，为临床诊治宫颈癌提供借鉴。
综上所述，宫颈癌患者中，OCT4表达在不同临床病理中无差异，与HPV感染及SCC-Ag的表达存在显著的关联性。
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