姜刚刚 田杰祥 漆文霞 李志婷 邹芳霞 王钢
【摘 要】 纤维肌痛综合征是一种病因不明，以广泛性慢性疼痛、各种躯体功能和心理障碍表现为特点的临床综合征，严重影响患者生活质量。维生素D作为一种人体必需营养素，其活性形式1，25-二羟维生素D不仅对肌肉骨骼系统有益，而且对人体其他生理功能具有重要作用。国内外研究发现，维生素D缺乏与纤维肌痛综合征等慢性疼痛之间存在关联。纤维肌痛综合征属中医学“筋痹”“肝痹”范畴，补肝、疏肝等中药或方剂对于改善纤维肌痛综合征疼痛及伴发症状具有较好疗效，其机制可能为补肝、疏肝之品中含有维生素D的活性成分。通过对维生素D与纤维肌痛综合征两者之间联系进行阐释，为纤维肌痛综合征的防治提供更多的理论依据。
【关键词】 纤维肌痛综合征；
维生素D；
影响机制；
研究进展；
综述
纤维肌痛综合征（fibromyalgia syndrome，FMS）是一种复杂的多因素综合征，是以全身性广泛疼痛为特征，并常伴有多种非特异性症状的一种特发性风湿病，包括疲劳、关节僵硬、睡眠障碍、抑郁、焦虑、胃肠道和认知障碍等［1］。本病患病率为1.3%～8%，40～60岁高发，男女之比为1∶2，并且随着年龄的增长患病率呈增加趋势，严重影响患者的生活质量，与类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等风湿病相比，本病患者生活质量显著下降［2］。治疗上，FMS患者一般以锻炼为主的非药物治疗到药物治疗，即采取循序渐进的多学科治疗模式为首要原则。维生素D是一种具有多效性的营养素，除了具有钙稳态作用外，在调节多种炎症和疼痛途径中也起重要作用。国内外研究表明，维生素D缺乏与慢性疼痛之间密切相关；
而FMS作为一种以慢性、广泛性全身疼痛为主症的风湿病，与维生素D之间存在关联。本文就维生素D防治FMS取得的最新研究进展做一述评，以期为临床治疗FMS提供新思路、新方法。
1 FMS的风险危害
1.1 诊断困难 FMS是一种以慢性肌肉骨骼疼痛为特征的综合征。本病的主要症状是肌肉僵硬、关节僵硬、失眠、疲劳、情绪障碍、认知功能障碍、焦虑、抑郁、一般敏感性增高和无法进行日常活
动［3］。FMS也可能与特定疾病有关，如感染、糖尿病、风湿病和精神或神经疾病。FMS最早出现在19世纪。在20世纪70年代和80年代，发现了涉及中枢神经系统疾病的病因。1950年，格雷厄姆在没有特定器质性疾病的情况下引入了“疼痛综合征”的概念［4］。“纤维肌痛”（fibromyalgia，FM）一词后来由Smythe和Moldofsky在确定了称为“痛点”的极度压痛区域后提出来［5］。这些点被定义为当约4 kg的压力引起疼痛时的痛觉过敏/痛觉超敏区域。1990年，美国风湿病学会（ACR）制定了诊断标准，并在最近进行了修改，诊断为FMS包括：①腰部上方和下方的双侧疼痛，以集中疼痛为特征；
②持续至少３个月的慢性全身疼痛，以18个特定身体部位中至少11个部位的触诊疼痛为特征［6］。据此诊断标准，FMS影响世界人口约5%。FMS除表现为全身广泛性疼痛外，还可伴发肠易激综合征、间质性膀胱炎、颞下颌关节功能障碍等相关症状［7］。研究表明，75%的FMS患者从最初症状开始，平均需要5年才能确诊［8］。而发病和最终确诊期间将造成不必要的医疗资源浪费，并可能导致延误病情和潜在风险的发生。因此，ACR虽然提出了本病的诊断标准，但临床医生对它知之甚少，故极易造成漏诊、误诊的发生。
1.2 病因及发病机制不明 FM以慢性广泛的肌肉骨骼疼痛为特征，疲劳、认知障碍、精神和多种躯体症状通常是伴随症状，病因和发病机制尚不明确。目前研究表明，遗传和环境因素可能是造成FM的主要病因［9］。疼痛相关基因的遗传变异和遗传机制在慢性疼痛的发生中约占50%，说明遗传变异与疼痛反应之间具有相关性。一项全基因组扫描研究显示，有13个基因（5-羟色胺转运体基因SLC64A4、瞬时受体电位香草醛通道2基因TRPV2等）与FM有关。一级亲属患本病的风险增加了6倍，这进一步证实FM可能与遗传有关。环境因素也可能参与本病的发生，特别是儿童期和幼年期身体创伤和心理社会等应激事件的发生。应激事件造成下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）受损，使HPA对应激反应的处理能力下降，造成疼痛和疲劳的敏感性增强［10］。因此，FM是一种病因不明的慢性疼痛疾病。目前，没有证据表明，任何單一事件原因能够导致FM的发生；
相反，它是由遗传和环境等多因素触发或导致的。
众所周知，FM是由以神经回路功能障碍为特征的中枢敏化现象引起的，该现象涉及传入伤害性刺激的感知、传递和处理。其特征是痛觉超敏、非疼痛刺激引起的疼痛和对疼痛刺激的过度反应引起的痛觉过敏。近年来，国内外研究发现，FM的发病机制也可能与炎症、免疫、内分泌、氧化应激、肠道菌群紊乱、线粒体功能障碍和社会心理等因素有关［11］，具体机制仍在进一步研究中。
2 维生素D的结构和功能
维生素D是一种脂溶性维生素，其来源包括阳光照射、食物摄入和膳食补充，由肝脏转化为钙二醇或25-羟基维生素D［25（OH）D］，并通过血液循环进入全身，然后由其他组织和肾脏转化为骨化三醇或1，25-二羟维生素D3［1，25（OH）D3］［12］。
人体内足够水平的循环维生素D对于其他必需维生素和矿物质的吸收具有重要意义，尤其是钙，钙在促进骨骼和肌肉方面起着至关重要的作用。此外，维生素D还可以减轻炎症，调节细胞生长，影响免疫和神经肌肉系统。研究发现，维生素D水平不足和缺乏与许多疾病相关，包括心血管疾病、高血压病、2型糖尿病、癌症（如结直肠、乳腺、前列腺）、自身免疫性疾病（如多发性硬化症）、炎症、情绪障碍/抑郁、认知功能与阿尔茨海默病、慢性疼痛相关的肌肉骨骼疾病（如FMS）等［13］。
3 维生素D对FMS的影响
3.1 维生素D与疼痛 FM的特点是慢性广泛疼痛，是影响患者生活质量的主要症状。维生素D缺乏状态与不同病理条件下的疼痛表现相关。研究表明，维生素D可能在各种细胞活动中发挥重要作用，这些细胞活动被认为对慢性疼痛的发展和调节具有保护作用［14］。此外，维生素D可以通过影响神经元兴奋性、激活信号转导系统、抑制环氧合酶-2（COX-2）的表达和前列腺素E2（PGE2）的合成，抑制炎症反应，从而改善疼痛。
研究表明，大约40%的FMS患者有维生素D缺乏症［15］，因此，在FMS的治疗中应考虑及时补充维生素D。此外，一项研究表明，FMS患者的血清维生素D水平与慢性疼痛、抑郁和焦虑之间存在关联［16］。WEPNER等［17］在一项小型、随机、安慰剂对照研究中发现，每周补充50 000 IU的维生素D，持续20周，能够有效缓解FMS患者的疼痛和改善生活质量。GENDELMAN等［18］研究表明，补充维生素D可降低血浆中炎症和疼痛相关细胞因子的水平，如PGE2、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白三烯B4（LTB4）。DANDA等［19］研究表明，FMS患者（100%）存在严重的维生素D缺乏（平均水平为1.46 ng·mL-1），维生素D不足或缺乏会阻碍骨代谢，损害适当的骨矿化，导致覆盖骨骼的骨膜下形成海绵状基质。这种类似明胶的基质可以吸收液体，膨胀，并对骨膜组织造成向外的压力，骨膜组织受到感觉疼痛纤维的高度支配，压力会产生疼痛。ABOKRYSHA等［20］研究发现，FMS的维生素D低浓度患者为42.5%，对照组为18.9%。研究也发现，维生素D低水平与弥漫性肌肉骨骼疼痛之间似乎没有相关性，服用维生素D治疗后，发现维生素D低水平FMS患者的疼痛没有减轻［21］。可能由于各地区维生素D水平不同，这些差异不仅与纬度有关，还与时间、季节、污染、表面反射率、海拔、皮肤色素沉着和皮肤暴露时间有关。此外，维生素D受体（VDR）具有不同的基因组成和活性，因此，个体对维生素D治疗的反应可能不同。
总之，FMS患者普遍存在维生素D缺乏症，补充维生素D可能对FMS疼痛等症状具有改善作用。然而，目前仅限于小样本研究，不能有效提供证据。为了证明FMS与维生素D之间的关系，需要进行大样本、长期随机、安慰剂对照的前瞻性研究。
3.2 维生素D与炎症免疫 1，25（OH）D3具有重要的免疫调节作用，即增强先天免疫系统和抑制适应性免疫反应。其与辅助性T淋巴细胞（Th2）增加，白细胞介素（IL）-4合成和调节性T淋巴细胞（Treg）上调有关。事实上，不同类型的免疫细胞，例如树突状细胞（DC）、巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞表达VDR，其中大多数能够合成1，25（OH）D3，并对细菌脂多糖和TNF-α等多种促炎因子作出反应。巨噬细胞源性细胞因子促进Th向Th0细胞的分化。因此，1，25（OH）D3可以通过多种机制调节次级淋巴器官以及靶器官的免疫反应。慢性全身炎症被认为是纤维肌痛的病理基础。免疫细胞具有高度可塑性，可以系统或局部改变组织中的细胞因子水平，并根据其表型分泌炎性或抗炎性细胞因子。MENDIETA等［22］研究发现，FMS患者表现出循环炎性细胞因子和循环免疫细胞炎性因子诱发释放增强。FAVERO等［23］发现，神经小胶质细胞可能在维持中枢致敏中发挥作用，并通过产生IL-1、IL-6、IL-8和其他细胞因子促进慢性疼痛的产生。上述细胞因子在FMS患者血清中处于高水平。GREGORY等［24］通过动物实验研究表明，位于肌肉中的常驻巨噬细胞导致慢性广泛性肌肉疼痛的发展。通过局部注射氯膦酸盐脂质体清除注射部位的巨噬细胞，可防止运动诱发的痛觉过敏。另一方面，促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α可以激活和致敏痛觉感受器，导致痛觉过敏，产生疼痛。因此，促炎细胞因子可能对纤维肌痛慢性肌肉疼痛的产生和加重发挥作用。
1，25（OH）D3是一种转录因子，依赖于VDR的存在发挥作用。VDR是一种广泛表达的核受体，当与1，25（OH）D3结合时，可调节一系列基因表达。维生素D是黏膜表面和免疫细胞中抗菌肽（AMP）的有效诱导剂，AMP构成了侵入黏膜表面的细菌和病毒的“第一道防线”。除了诱导AMP外，维生素D还能影响T细胞反应并抑制炎症。
1，25（OH）D3的免疫调节作用包括细胞免疫反应（Th1）和体液免疫（Th2）之间的转换。在维生素D缺乏的情况下，免疫系统将倾向于Th1和Th17细胞的炎症性免疫反应，而不是Th2和Treg。相反，体内维生素D水平充足时可以减少炎症，降低炎症细胞因子和前列腺素水平［25］。此外，维生素D还能够降低TNF-α水平并抑制一氧化氮（NO）的合成，NO是中樞敏化过程中的重要神经递质。CHANG等［26］研究发现，缺乏维生素D会导致雄性小鼠出现异常疼痛感（痛觉超敏）和脊髓神经元致敏，表明维生素D/VDR信号在疼痛信号传递中的作用。维生素D的抗炎作用还可归因于其对T细胞分化的影响和调节促炎性Th1和Th17细胞的调节性T细胞群的发展［27］。
3.3 维生素D与氧化应激 近年来，氧化剂/抗氧化剂之间的平衡及其对机体的影响受到了广泛关注。生理条件下，促氧化剂和抗氧化剂之间处于动态平衡。当活性氧（ROS）过度产生，导致细胞内的抗氧化防御系统被破坏时，氧化应激随即发生。研究发现，检测到FMS患者血液单个核细胞中ROS产生的增加［28］，这表明细胞水平的氧化应激明显升高。因此，氧化应激是FMS的发病机制之一。氧化应激与疼痛感知之间存在关系，疼痛阈值降低，敏感性增加是FMS患者的主要症状。而ROS在外周和中枢神经系统致敏引起的疼痛过程中起着关键作用。此外，ROS还参与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）的激活，NMDA受体激活导致中枢敏化，从而产生神经病理性的疼痛［29］。BERNARDY等［30］研究发现，氧化应激参数的改变与FMS的严重程度相关，包括疼痛和疲劳等症状的加重。
维生素D可能通过稳定线粒体功能起到抗氧化剂的作用，1，25（OH）D3降低了活性氧浓度和脂质过氧化，增加了抗氧化酶活性，防止了线粒体细胞的变性死亡。YILDIRIM等［31］研究发现，维生素D与硫辛酸合用可降低过氧化氢（H2O2）诱导的氧化应激小鼠星形小胶质细胞线粒体功能障碍。这一作用证实了维生素D可用于预防或治疗FMS和其他与氧化应激相关的神经行为障碍。研究表明，维生素D缺乏和VDR表达减少与骨骼肌水平抗氧化酶活性改变有关［32］。维生素D还能够从线粒体水平调节耗氧量。因此，补充维生素D可能会减缓FMS患者肌肉疼痛和疲劳症状。
4 中医药对FMS的干预
根据欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南，一旦确诊为FMS，治疗原则应以锻炼为主的非药物治疗到药物治疗［33］。目前，国内外关于FMS的指南一致主张采用多学科治疗，将药物治療与辅助疗法相结合，辅助疗法包括认知行为疗法、有氧运动、体育锻炼、冥想运动疗法等［34］；
药物治疗包括普瑞巴林（一种通过阻断钙通道发挥作用的加巴喷丁类药物）、度洛西汀和米那西普兰（均为5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）。上述药物虽然能够在一定程度上减轻患者疼痛、疲乏等症状，但不良反应大，不适宜长期服用。辅助疗法虽然能够暂时性地缓解患者局部症状，但因患者依从性差亦不能取得长期疗效。
中医药治疗FMS有其特点和优势，不仅能通过辨证论治进行药味和剂量的加减变化控制疾病的发生、发展，而且能够通过影响疾病发展过程中的某阶段、某因素干预其发展变化。没药具有活血止痛、消肿生肌之效。ANTONIO等［35］研究发现，其呋喃二烯骨架中存在的生物活性倍半萜，能够与阿片受体相互作用，增强镇痛作用。临床前试验研究发现，没药提取物能够较好地缓解FMS患者的疼痛症状且没有明显的不良反应。红花活血化瘀、通经。SHAKIBA等［36］在一项双盲平行组临床试验中发现，门诊FMS患者随机接受15 mg红花提取物或30 mg度洛西汀，在两个治疗组之间，从基线到终点的评分变化方面，任何量表均未检测到显著差异，这表明红花和度洛西汀在治疗FMS症状方面具有相当的疗效。姜泉［37］认为，FMS属中医学“筋痹”的范畴，重视从肝论治，选方喜用柴胡类（如逍遥散、柴胡疏肝散等）方剂，擅用柴胡、香附等疏肝之品，在临床中取得很好疗效。此外，SALIHA等［38］研究发现，针灸在改善FMS患者疼痛和僵硬方面表现出较好的疗效，其作用机制可能与血清5-羟色胺水平的变化有关。此外，电针在改善睡眠、疲劳以及减轻疼痛和僵硬方面比普通针刺更有效，其机制可能与电刺激通过激活FMS中的下行痛抑制通路和外侧痛通路发挥作用。因此，针灸对FMS患者是一种较为安全的治疗方法［39］。
5 小结与展望
FMS是一种以广泛的慢性疼痛和各种躯体、心理表现（包括疲劳、关节僵硬、睡眠障碍、抑郁、焦虑和认知障碍）为特征的综合征，病因和发病机制复杂，临床诊断和治疗难度系数大，极易造成误诊和漏诊。维生素D作为一种人体必需营养素，不仅参与骨代谢，还参与多种骨外疾病的发病机制和进展。研究表明，维生素D参与FMS疼痛、炎症免疫、氧化应激等，因此，维生素D缺乏可能在一定程度上影响FMS的发生、发展。但维生素D参与FMS发病的研究还处于早期阶段，只有少数小样本研究评估了维生素D在FMS中的治疗和预后价值，缺乏大样本及多中心的研究及证明。此外，中医药以整体观念、辨证论治为原则，发挥自己独特的优势，对FMS疼痛及伴发症状的临床治疗具有显著疗效，为中医药干预治疗FMS这类复杂性疾病奠定了基础。
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收稿日期：2022-04-29；
修回日期：2022-06-10