【摘要】目的：探讨葡萄胎继发妊娠滋养细胞肿瘤治疗疗效。方法：对浙大妇院2008年2月至2010年2月期间，因葡萄胎清宫术后继发妊娠滋养细胞肿瘤治疗的病例资料进行回顾性分析。结果：200例患者的治疗：低危患者158例（FIGO预后评分≤6分）：MTX0.4mg/kg 静滴1/日×5天，疗程间隔两周，初次完全缓解率为75％；其中42例MTX初始治疗耐药改为Act-D治疗后完全缓解率为50％，余21例患者后改为EMA-CO联合化疗后均获得完全缓解；高危患者42例（FIGO预后评分>7分）：首次治疗采用EMA-CO联合化疗，41例均获得完全缓解，1例因难以耐受副作用放弃治疗。其中对于无子宫外转移且不要求保留生育功能的16例低危患者行全子宫切除术＋MTX单药化疗，均获得完全缓解。结论：妊娠滋养细胞肿瘤应早诊断早规范治疗，多数可获得满意的治疗效果。葡萄胎清宫术后需严密随访，其预后与治疗是否及时密切相关，因而早发现早治疗对疗效至关重要。
【关键词】葡萄胎；妊娠滋养细胞肿瘤；侵蚀性葡萄胎；绒癌
由于妊娠滋养细胞肿瘤 (gestational trophoblast―ic neoplasm，GTN)对化疗的高度敏感性和人绒毛膜促性腺激素(HCG)作为肿瘤标志物的理想性，GTN是迄今预后最好的恶性肿瘤，总治愈率达80％～90％[1]。GTN处理的总原则是以化疗为主，结合手术、放疗等其他治疗。为了进一步探讨妊娠滋养细胞肿瘤的治疗方法，提高患者的生活质量，减少化疗过程的不良反应，本文对浙大妇院200例妊娠滋养细胞肿瘤的治疗效果进行回顾性分析。
1临床资料与方法
1.1一般资料
2008年2月至2010年2月，浙大妇院收治的葡萄胎清宫术后继发妊娠滋养细胞肿瘤患者200例；患者年龄20－51岁，中位年龄31岁；其中56例为首次妊娠，余144例均有多次（2－5次）孕产史，平均孕次2.86次，此次妊娠前其中26例有一次葡萄胎史。其中156例葡萄胎清宫术后定期随访，余44例清宫术后未严密随访血HCG，后因出现持续阴道流血及咳嗽、咯血症状而就诊。根据FIGO妇科肿瘤委员会2002年颁布了新的临床分期[2]，该分期有机融合了解剖学分期和预后评分系统两部分，分为 I、II、III和IV期，而预后评分为总分≤6分者为低危，>7分者为高危。本组病例I期108人，II 期2人，III期90人，无IV期患者；低危患者158例，高危患者42例。入院后结合胸片及肺CT检查。所有患者均经临床诊断为妊娠滋养细胞肿瘤，其中16例行全子宫切除术的患者组织学诊断为侵蚀性葡萄胎或绒癌。
1.2治疗方法
对于低危患者治疗方案首选MTX0.4mg/kg 静滴1/日×5天，疗程间隔两周，患者经2～3个疗程化疗后HCG水平下降小于一个对数，或呈平台状，甚至上升或影像学检查提示肿瘤病灶不缩小或反而增大，甚至出现新的病灶，当出现此现象时诊断为耐药[1]。耐药患者改为Act-D 12ug/kg 静滴1/日×5天, 疗程间隔两周，耐药患者再改为EMA-CO治疗。而对于高危患者治疗方案首选EMA-CO治疗。
1.3妊娠滋养细胞肿瘤治疗前的评估
入院后经全面体格检查和辅助检查，评估肿瘤的病程进展和病变范围，确定妊娠滋养细胞肿瘤的临床分期和预后评分，评估患者一般状况及重要脏器功能状况，以估计患者对所制定的治疗方案的耐受能力。本组病例入院后经充分评估后，16例行全子宫切除术，162例经评估无化疗禁忌后选择化疗方案；余32例因外院不规范治疗后转入我院，其中5例因静滴5-FU出现骨髓抑制III-IV级经骨髓支持治疗后再次评估改用联合化疗，27例入我院后经重新评估后选择化疗方案。
2结果
2.1治疗效果
200例患者的治疗：低危患者158例（FIGO预后评分≤6分）：MTX0.4mg/kg 静滴1/日×5天，疗程间隔两周，初次完全缓解率为75％；完全缓解指所有症状、体征及可见病变完全消失并至少维持4周以上[2]。其中42例MTX初始治疗耐药改为Act－D治疗后完全缓解率为50％，余21例患者后改为EMA－CO联合化疗后均获得完全缓解；高危患者42例（FIGO预后评分>7分）：首次治疗采用EMA－CO联合化疗，41例均获得完全缓解，1例因难以耐受副作用放弃治疗。其中对于无子宫外转移且不要求保留生育功能的16例低危患者行全子宫切除术＋MTX单药化疗，均获得完全缓解。
2.2药物不良反应
MTX及Act－D的不良反应很小，主要为胃肠道反应包括恶心呕吐及口腔炎、肝功能的损害，极少数表现为骨髓抑制。EMA－CO一般来说耐受性较好，副反应不大，主要的副作用为脱发、骨髓抑制及肝肾功能的损害。本组病例中仅5例静滴MTX及Act－D时出现口腔溃疡，3例出现轻度的肝功能损害，无一例出现骨髓抑制。而静滴EMA－CO时均出现脱发，4例出现骨髓抑制I－II级，1例EMA化疗后因骨髓抑制而不能行CO的治疗，1例因难以耐受副作用放弃治疗失访，2例出现较重的胃肠道反应及肝功能损害。
3讨论
3.1早诊断早治疗
妊娠滋养细胞肿瘤的特点是血性转移快而且广，首发症状为非原发疾病的临床表现时，更易延误诊断。随访是葡萄胎患者清宫后处理的主要内容。[1]随访应包括(1)血HCG定量测定：葡萄胎清宫后每周测定一次，直至连续3次正常，然后每个月测定一次持续至少半年。此后可每半年1次，共随访2年，国外也推荐每2月测定1次，共随访1年；(2)月经是否规则，有无异常阴道流血，有无咳嗽、咯血及其转移灶症状，并作妇科检查，可选择定期或必要时作B型超声、x线胸片或CT检查。本组病例中44例患者均因葡萄胎清宫术后未严密随访，后因出现阴道流血或咳嗽、咯血、胸痛症状而就诊；其中12例患者首次就诊于内科，后因胸片异常及内科治疗无效经妇科会诊而确诊，因而影响其FIGO分期，导致预后评分高。其中32例患者因外院不规范治疗，就诊于我院时单药化疗失败而更改联合化疗方案。2例患者外院因误诊于宫外孕急诊行剖腹探查术，术后病检未见绒毛后转入我院治疗。
3.2治疗方法及药物选择
①低危GTN的处理：对于低危GTN患者无子宫外转移灶且不要求保留生育功能，首选全子宫切除术和单一药物辅助治疗，双侧卵巢予以保留。而低危无转移且要求保留生育功能和低危有转移的患者则首选单一药物化疗。大量文献报道，单一药物化疗治疗低危无转移GTT患者的完全缓解率高达90％以上，极少数对单一药物化疗耐药病例在改用联合化疗后也达到完全缓解；单一药物化疗对低危转移病例仍然有效，其完全缓解率达80％以上，对单一药物化疗耐药病例在改用联合化疗后可达到完全缓解[3]。目前国外首选的一线单一化疗药物有MTX，Act-D，而国内首选除MTX和Act-D外，更多的单位选择5－FU。②高危GTN的处理治疗原则是首选联合化疗，并在此基础上适时选择合适的放疗和／或手术等其他治疗。在病理检查中，滋养细胞肿瘤的病灶周围血运丰富，而滋养细胞又都生长在病灶周围，易受到药物的杀伤，这可能是化学药物治疗恶性滋养细胞肿瘤效果较好的一个原因[4]。目前治疗高危GTN的联合化疗方案国外首推EMA－CO方案。我国是GTN高发地区，在治疗高危病例方面已取得丰富的经验，以5-FU 为主的联合化疗方案治疗高危GTN的完全缓解率达8O％。因此国内也有首选以5-FU 为主的联合化疗方案[1]。浙大妇院对于GTN的治疗采用FIGO妇科肿瘤委员会推荐的化疗方案，适时与国际接轨。本组病例的治疗体会是，对于初次治疗的患者，在制定化疗方案前，应充分评估患者的病情，正确进行肿瘤分期，了解预后，制定适宜的治疗方案，这对于预防耐药的发生有重要意义。本组32例因外院不规范治疗后转入我院，导致预后评分高，其中5例静滴5-FU出现骨髓抑制III-IV级经骨髓支持治疗后重新评估改用联合化疗，8例MTX耐药，15例外院5-FU治疗后出现耐药，4例用5-FU＋KSM治疗后出现耐药，入我院后均经重新评估后选用联合化疗方案。由于骨髓支持药物、护肝药及止吐药的广泛应用，如：升白胺、瑞白及惠尔血；护肝片及美能；枢丹等，骨髓抑制及其他副作用基本可以纠正。本组病例中15例出现副作用的患者经骨髓支持及对症治疗后均得以缓解。GTN患者经适时、规范的化疗多可治愈。对于高危和耐药的患者应采用多药联合及多途径方案化疗，对一些选择性病例同时辅助手术治疗，可提高治愈率[1]。
3.3耐药可分为自然耐药及获得性耐药
本组42例MTX初始治疗耐药改为Act-D后治疗完全缓解率为50％，21例患者后改为联合化疗EMA-CO治疗后均获得完全缓解。32例外院治疗耐药后转入我院改用联合化疗后均获得完全缓解。妊娠滋养细胞肿瘤获得性耐药与以下因素有关：化疗药物的剂量强度不足或疗程数不足；巩固化疗疗程不足；化疗不规范，未选择敏感的药物；病变本身的原因，如病变范围广，全身广泛转移或单个病灶很大者易耐药；出现耐药未及时更换化疗方案或错失手术时机而一味化疗。向阳报道告知患者坚持治疗可治愈，建立治疗疾病的信心，勿中断治疗，防止发展为高危的晚期、耐药、复发病例[5]。北京协和医院的资料表明，以5-FU为主的多药联合及多途径化疗方案治疗耐药患者的缓解率可达7O％以上[6]。Newlands等报道，采用EMA-CO治疗高危耐药恶性滋养细胞肿瘤的缓解率是8O％[7]。紫杉醇作为新的植物碱类抗肿瘤药物，对耐药恶性滋养细胞肿瘤的治疗也有成功报道[8]。妊娠滋养细胞肿瘤在初次就诊时误诊率并不低，最常见的误诊为异位妊娠、各类流产合并子宫肌瘤、肺结核等。我院钱建华等报道妊娠滋养细胞肿瘤误诊为异位妊娠手术者占同期妊娠滋养细胞肿瘤的5.8％[9]。低危GTN可以认为是可治愈性疾病，高危GTN的生存率约为86％。耐药GTN的治疗仍很棘手。治疗应仍以化疗为主，辅以手术、放疗等综合治疗。将化疗与手术或放疗相结合，对耐药和复发的高危患者是一种可取的治疗方法。陈亚侠 谢幸报道，GTN治疗方案的得来并无随机对照的前瞻性临床研究证据即A级或B级证据，而只是回顾性的分析总结即C级证据[10]。妊娠滋养细胞肿瘤的治疗原则宜采用以化疗为主，结合手术、放疗等其他治疗，多数可获得满意的治疗效果，合理适时应用可提高治愈率。葡萄胎清宫术后需严密随访，其预后与治疗是否及时密切相关，因而早发现早治疗应该是改善预后、提高药物治疗的敏感性及提高患者存活率及生存质量的最重要因素。
参考文献
1.谢幸，钱建华，万小云等. 妊娠滋养细胞疾病[J]．现代妇产科进展，2006，15（4）：241－256.
2. FIGO Oncology Committee．FIGO staging for gestational tropho― blastic neoplasia 2000[J]．Inter J Gynecol Obstet，2002；77(3)： 285-287．
3.Berkowitz RS，Goldstein DP．Gestational trophoblastic diesase[A]．In：Berek js．Novak S Gynecology[M]．13th Edition．Philadelphia：Lippincott W illiams＆ W ilkins．2002：1353―1373．
4.宋鸿钊．肿瘤的滋养细胞诊断和治疗[M]．北京：人民卫生出版社 ，1983：79．
5.向阳．耐药性滋养细胞肿瘤的化疗及其进展[J]．中国实用妇科与产科杂志，2004，20(3)：129．
6.杨秀玉，向阳，宋鸿钊，等．耐药及危重绒癌病例治疗的研究[M]．北京 中国医学科学院中国协和医科大学年鉴，2000：78．
7.Newlands ES，Bagshawe KD，Begent RH，et a1．Resultswith EMA／CO(etoposide，methotrexate，actinomycin D，cyclophosphamide and vincristine) regimen in highriskgestational trophoblastic tumours，1979 to 1989[J]．Br JObstet Gynecol，1991，98(6)：550.
8.Jones WB，Shneider J，Shapiro F，et a1．Treatment of re―sistant gestational choriocarcinoma with taxol：a report of two cases[J]．Gynecol Oncol，1996，61(1)：126．
9.钱建华，叶大风，谢幸．滋养细胞肿瘤误诊为异位妊娠 13例临床分析[J]．中华妇产科杂志，2005，40：91－94。
10.陈亚侠，谢幸. 滋养细胞肿瘤病例讨论－耐药滋养细胞肿瘤[J].现代妇产科进展，2008，17（1）：8－10。
作者简介：
吴志华，女，(1978－)，江西省鹰潭人，大学本科，主治医师，江西省鹰潭市中医院妇产科，从事妇产科临床工作10年。
资料来源浙江大学医学院附属妇产科医院