门脉高压症（portal hypertension，PHT）是一种以门静脉系统血流动力异常为特征的临床综合征，主要表现为门静脉压力的异常增高、脾大、腹水和门体侧支循环形成等，是一种常见病、多发病。�
1门脉高压症的发病机制�
门脉高压产生的原因很多，最主要的是慢性肝病和急性肝损害，尤其肝硬化占PH病因的80％以上。长期以来关于门脉高压的形成和持续，主要有“后向血流”学说和“前向血流”学说。�
“后向血流”学说认为，门脉高压症是由于肝脏器质性病变导致门静脉回流受阻，或与某些“液递物质”如去甲肾上腺素、血管紧张素、内皮素等的紊乱引起的门静脉血管扩张，导致血管阻力增加而引起。“前向血流”学说认为，较大的门静脉流入量使门静脉充血是维持门静脉高压的原因。“前向血流”学说的根据是门脉高压征患者和动物模型存在高血流动力循环，其表现为心输出量增加、外周血管阻力降低、平均动脉压降低。
自1953年Kowalski和Abelman提出高动力循环学说后，大量研究认为门静脉流出道血管阻力增高和高动力循环是肝硬化门脉高压征发生发展的2个决定因素，阻力增高是门脉高压征形成的启动因素，高动力循环对门脉高压征的维持和发展有重要的作用。而内脏血管的扩张是PHT高血流动力循环状态形成的最关键因素，其病理基础为功能性血管管腔的扩大及原先存在的动静脉通道的重新开放。研究表明许多血管活性物质、细胞因子如一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子（TNF）、内皮素受体(ET)、肾上腺髓质素、降钙素基因相关肽等均与门脉高压征内脏高动力循环和内脏血管病变有关［1］。然而，引发血管管腔扩张和动静脉通道重新开放的机制至今则并不十分清楚。近来研究显示CO与PHT的发生发展和肝脏微循环有着密切关系。�
2血红素氧合酶－一氧化碳系统概述�
2．1血红素氧合酶的生物学特征�
血红素氧合酶（heme oxygenase, HO）是血红素代谢过程中的起始酶和限速酶，可降解血红素，释放等摩尔的一氧化碳（CO）、胆绿素和亚铁离子。在人和哺乳动物体内共有3种血红素氧合酶的同工酶，即 HO-1、HO-2、HO-3。HO-1为诱导型，分子质量在 30~32 ku 之间。在人类，HO-1的编码基因位于染色体 22q12。细胞在缺氧、氧化应激、氧化型低密度脂蛋白、重金属、内毒素、细胞因子和生长因子等应激条件下其表达增高，而多数金属卟啉可抑制HO- 1的表达和活性。HO-2 为结构型，分子质量36 ku。其编码基因位于染色体16p13．3带。HO-2是生理状态下的主要存在形式，研究发现其只被肾上腺皮质激素诱导表达 ［2］ 。HO-3也是结构型，分子质量约33 ku。其催化作用较弱，该酶的具体作用目前尚不清楚。�
2．2CO的体内来源及作用机制�
传统观念一直认为CO是体内的一种有害产物，把它视为威胁生命的有毒气体。但随着人们对HO-CO系统研究的不断深入，发现CO同一氧化氮（NO）一样，也是一种重要的细胞信使分子，参与体内多种生理和病理生理过程的调节，在细胞功能和通讯的调节中发挥着信号转导作用。�
内源性CO是生理条件下产生的低分子量物质。人类和哺乳动物内源性CO的产生至少有2条途径：一是依赖还原型辅酶（NADPH）的微粒体的脂质过氧化产生，另一种是依赖NADPH和细胞色素P450的HO催化产生。近年的研究证实，内源性CO是一种具有许多生理功能的细胞信使［3］。CO的信使功能与信使气体NO相似，与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）结合后，激活该酶，调节环磷酸鸟苷(cGMP)的生成，起细胞信使作用，激活蛋白激酶或磷酸二酯酶，从而表现出各种生理效应，如神经信号传导、舒张血管平滑肌，参与循环系统的调节等。另外，CO还可以对钙离子依赖性钾通道的特殊氨基酸进行化学调节［4］，使细胞内钾流出增加，平滑肌细胞超极化，抑制电依赖性钙通道，降低细胞内自由钙离子浓度，舒张血管平滑肌。此外，CO还通过与NO形成的代谢环路来发挥生物学作用。即通过与一氧化氮合酶(NOS)中的血红素集团结合抑制NO产生或置换血红蛋白结合的NO而发挥作用。但现有的大多数资料表明，CO主要还是通过调节细胞内cGMP的生成来发挥作用的。�
2．3HO-CO 系统的生物学作用�
HO-CO 系统最主要的作用是通过抗氧化应激对细胞的保护作用。研究发现 ：在 HO-1 基因缺乏的大鼠，内毒素导致的死亡率明显增加，最终死于多器官功能衰竭，其原因为血红素是前氧化剂，HO系统下调细胞血红素和血红蛋白水平使产生自由基和脂质过氧化最有效的催化剂――血红素分子失活，减少了血红素对细胞的氧化破坏作用［5］。生成产物中铁离子可以调节各种基因的表达，包括HO-1 本身、转铁蛋白受体、铁蛋白、一氧化氮合酶等；胆绿素转变为胆红素，后者是强有力的抗氧化剂［6］，具有抗氧化、脂质过氧化、保护细胞免受伤害以及增强维生素C和E的抗氧化能力等作用。CO 作为一种新的气体信使分子，具有抗炎、抗凋亡、扩张血管、抑制血小板聚集改善微循环、降低脂质过氧化等作用［7］。�
3HO-CO系统与肝脏微循环�
3．1HO在肝组织中的表达�
早在20世纪70年代初就有报道,非实质细胞和实质细胞都能将血红素降解为离子铁、胆绿素和CO。枯否细胞可以降解衰老的红细胞，肝细胞可除去游离的血红素。最近有研究者用特异的单克隆抗体进行免疫组化检测，研究了HO-1和HO-2在大鼠肝脏中的分布，结果发现这2种形式的酶具有不同的分布：HO-1主要分布在枯否细胞，HO-2在肝细胞中含量最丰富，而培养的肝窦内皮细胞和肝星状细胞表达HO-2，这说明不同细胞中的HO可能有协同降解血红素的作用［8,9］。Makino等［10］分别对肝硬化、特发性门脉高压(idiopathic portal hypertension, IPH)和非PH患者进行肝脾组织活检，采用多克隆抗体免疫组织化学方法检测HO的分布情况，结果显示，在正常对照组，HO总活性的50%来源于HO-1，另外50%来源于HO的其他异构体(如HO-2)。 HO-1主要在枯否细胞亚群表达，而在肝星状细胞，窦内皮细胞和肝细胞很少表达。在PH组，HO-1大部分在枯否细胞表达(大于90%)，同时在肝细胞内也探测到轻度表达，肝脏总HO活性较对照组明显升高。在IPH组，HO在枯否细胞表达降低，肝细胞内无表达，另外该组中脾脏HO-1蛋白和HO-1mRNA显著增多。有实验证实HO-1活性的改变主要是HO-1在枯否细胞中的表达改变而不是枯否细胞的数目发生了变化。近来发现在特发性门静脉高压病人和肝前性门静脉高压大鼠肝脏组织中HO-1的表达具有明显的区别，在人肝脏中，HO-1 表达是下调的，而动物相反，具体机制有待研究。�
3．2CO与肝脏微循环�
研究表明CO与NO均为扩血管物质，对维持肝脏血流量有重要意义。但NO主要为肝动脉的扩张剂，对门脉血管床影响较小。相反，内源性CO对肝动脉的作用较小，而对保持门脉血管的松弛状态非常重要，同时肝脏实质细胞产生的CO在保持肝窦呈舒张状态中起关键作用［11,12］。Suematsu等［13］使用1μM ZnPP阻止CO的产生，30 min后鼠离体肝脏的灌注压大约升高25%，灌注2 μM CO或1 μM 8-bromo-cGMP(cGMP的类似物)可显著降低已升高的血管阻力。近来研究者又分别应用氧合血红蛋白(HbO2，一种亚铁血红素复合物，能捕获CO和NO)和正铁血红蛋白(只能捕获NO，不能捕获CO)进行实验，只有HbO2能够引起与ZnPP相近的血管抵抗效应。研究显示，在体外灌注的肝脏中加入HbO2(能够通过网状内皮层到达Diss腔)引起肝窦的显著收缩，而加入脂囊包裹的氧合血红蛋白(HbV-O2，不能通过肝窦内皮层)不引起肝窦收缩。还有研究者应用双荧光染色法分别检测肝窦内皮和肝星状细胞，发现肝窦局部收缩位点与肝星状细胞定位一致，说明CO通过作用于肝窦周围的肝星状细胞起作用［13,14］。�
4HO-CO系统与门脉高压症�
门静脉压力与门静脉的血流量和血流流出时遇到的血管阻力有关。门静脉血流量增加可以维持或促进门静脉高压的发展，而内脏小血管的扩张导致血流增加，形成高动力循环状态。已知胰高血糖素、前列腺素、NO等物质参与了这一病理生理过程的发生。随着研究的深入，发现HO-CO系统与门脉高压征有密切关系。�
Fernandez等［15］从门脉高压（PH）组和假手术(SO)组大鼠的肝脏中分离出各种细胞(肝细胞，枯否细胞和星状细胞)，分析HOmRNA和蛋白在上述细胞和肝、肠系膜、结肠、脾等内脏器官中的分布情况。在SO组，HO-1mRNA仅在脾组织表达；而在PH组，HO-1mRNA在肝细胞、枯否细胞及其他内脏器官都有表达，HO-1蛋白在内脏器官的表达比SO组显著增多。而HO-2蛋白在PH和SO2组中所有内脏器官中的表达没有显著差别。结果表明，在正常情况下，肝和其他内脏器官中内源性CO的产生主要依赖HO-2，而在PH组大鼠，HO-1在肝细胞和内脏器官表达增强，说明HO-1可能是慢性PH形成中的一个重要病理生理因素。研究显示，在门静脉部分狭窄(PPVL)大鼠的肠系膜上动脉(superior mesenteric artery ，SMA)和腹主动脉(abdominal aorta，AA)对苯肾上腺素(PE)的收缩效应都较假手术组显著降低，表明PPVL的PH大鼠内脏血管对PE等缩血管物质的低反应性，这种病理、生理情况可能是PH高动力循环的重要原因。ZnPP明显增加血管环的收缩效应，表明PH时内脏血管的CO产生增加，ZnPP通过抑制HO产生CO，消除CO引起的血管收缩抑制作用，因而认为HO-CO系统介导PH时SMA和AA血管环的低收缩反应，参与PH高动力循环状态的形成［16］。�
有学者［17,18］报道在肝细胞坏死、纤维组织增生及假小叶形成，肝内血液循环紊乱、门脉压力增加时常伴有内毒素血征、NO合成增加、细胞因子增加，这些均可诱导HO-1的表达。HO-1 表达上调在肝硬化、门静脉高压中既有有利的一面，也有不利的一面：HO-CO 系统具有抗氧化作用，降解了具有细胞毒作用的血红素，并且生成了强有力的抗氧化剂――胆红素，同时CO作为血管扩张因子，增加肝窦血流，这些都是有利的一方面；但内脏中CO过量产生维持了门静脉的高动力循环，使门静脉压力升高却是不利的一方面。还有观点认为HO-1的过度表达可以调节血管机制的发生，促进血管的形成，在门体侧枝循环建立中发挥着重要作用［19］。Tsuchiya M 等［20］人对肝硬化大鼠腹腔注射HO抑制剂ZnPP，可以引起大鼠的平均动脉压显著升高，而门静脉压力显著降低，但对正常大鼠只能引起平均动脉压轻度升高。这表明：门静脉高压大鼠CO生成增多，在门静脉高压高血流动力学紊乱中发挥重要作用。杨树平［21］等发现CCl4诱导肝硬化大鼠平均动脉压（MAP）显著降低而门静脉压力（PP）明显升高，说明存在高动力循环状态。使用ZnPP后，可使肝硬化鼠的MAP显著升高，PP显著降低，而对正常对照大鼠只能使MAP轻度升高，这说明CO合成增加在肝硬化血流动力学紊乱中有着重要作用。�
5问题与展望�
近年来，随着人们对门脉高压征高动力循环的逐渐认识，针对门脉高压内脏血管扩张的各项干预措施在临床和实验领域广泛开展。血红素氧合酶一氧化碳系统具有重要的生物学效应，在肝脏微循环和门静脉高压征形成中发挥重要的作用，应用血红素氧合酶抑制剂可以明显减轻门脉高压的高动力循环的程度，但有关其研究目前尚不十分清楚。因此，进一步研究并阐明HO-CO系统与门脉高压征的确切关系及内在机制将有助于临床上开辟新的治疗途径。�
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注：“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”