[摘要] 目的 探讨达因35联合二甲双胍及改变生活方式对肥胖型多囊卵巢综合征的短期疗效。方法 38例PCOS伴肥胖患者在改变生活方式同时分为两组，A组18例患者用达因35联合二甲双胍治疗，B组患者20例仅口服二甲双胍，3个月后观察月经恢复情况、多毛、肥胖、痤疮、卵巢体积大小及体重指数改善情况等。分别于停药后的次月月经周期第2～4天（闭经者不限）晨8时空腹抽肘静脉血测性激素及血胰岛素、血糖、血甘油三酯。结果 3个月后A组患者月经恢复快于B组患者。从BMI、LH、T三指标看A组的治疗效果比B组好，差异极显著；对FBS、INS、TG等指标而言则B组治疗效果好，差异具有显著性。结论 多囊卵巢综合征的治疗因人而异。如果追求降低体重、降低雄激素和恢复月经的短期目标，宜采用达因35联合二甲双胍及改变生活方式治疗；若欲达到降低血脂、血糖和胰岛素等远期目标，则不宜联合达因35。
[关键词] 多囊卵巢综合征； 肥胖； 达因35； 二甲双胍
[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2009）13-05-03
Combined Modality Therapy for 38 Cases of Obese Polycystic Ovary Syndrome
SONG Shuqin
Department of Obstetrics and Gynecology，The Affiliated Hospital of Putian College，Fujian 351100
[Abstract] ObjectiveTo investigate the short term effect of metformin combined with diane-35 and changing life style on the polycystic ovary syndrome of obese patients. Methods38 patients were randomly divided into two groups. Group A（n = 18） were treated with metformin combined with diane-35 and changing life style and group B（n = 20） were treated with metformin only. The situation in menstruation recovery，hairiness，obese and acne，ovarian volume and body mass index were observed after 3 months. Sex hormone，insulin，glucose and triglycerides were separately tested by drawing blood specimens at the early morning empty stomach on days of 2～4 in the first menstrual cycle after drug withdrawl. ResultsMenstruation recovery，hairiness and acne in group A significantly improved compared with group B；BMI，LH and Tin in group A showed significantly better than group B，while FBS，INS and TG in group B showed significantly better than group A. ConclusionThe treatment in polycystic ovary syndrome should be given different. If the immediate objective is to low weight，decrease the level of sex hormone and recover menstruation，metformin combined with diane-35 and changing life style should be used，while if the long-term objective is to decrease serum insulin，serum glucose and serum triglycerides，diane-35 should better not be combined used.
[Key Words]Polycystic ovary syndrome； Obese； Diane-35； Metformin
多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）在育龄妇女中的发病率高达6%～8%，临床特征主要是肥胖、多毛和痤疮[1]。近年来，对PCOS的治疗观念已不仅仅限于促排卵和妊娠。PCOS与糖尿病、高血压、心血管疾病和子宫内膜癌等密切相关[1]，寻求有效的治疗方法是目前PCOS研究的主要目的。我院对PCOS的治疗进行了积极的探索，对2004年1月～2008年7月来就诊的肥胖型多囊卵巢综合征患者38例进行综合治疗的效果进行评价，综合治疗包括口服避孕药达因35，二甲双胍及改变生活方式，现将结果报道如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
PCOS伴肥胖患者38例，平均年龄（21.34±2.43）岁。临床表现：月经稀发24例、闭经8例、月经增多频发6例。在静脉采血前3个月无使用激素药物或降血脂、血糖药物。PCOS的诊断按2003年荷兰鹿特丹会议标准：①稀发排卵或不排卵，常表现为稀发月经或闭经；②高雄激素血症和（或）临床特征；③卵巢多囊样改变，阴道或直肠超声发现至少一侧卵巢见到≥12个直径在2～9mm卵泡和（或）卵巢体积≥10mL即可诊断卵巢多囊样改变。三项中符合两项并除外其他引起高雄激素血症的疾病者，即可确定诊断。肥胖标准：体重指数（BMI）≥25，或腰围/臀围≥0.85。
1.2 治疗方法
38例PCOS伴肥胖患者按患者意愿分为A组和B组。A组18例给予达因35联合二甲双胍及改变生活方式，B组 20例给予口服二甲双胍及改变生活方式。服药方法：月经周期第5天或诊刮术后第5天口服达因35（含醋酸环丙孕酮2mg，炔雌醇35μg），每天1次共21d，疗程3个周期。口服二甲双胍500mg每天2次，疗程3个月。B组有生育要求者监测体温，若发现妊娠及时停药。改变生活方式：包括低脂、低热卡饮食，加强体育运动，降低体重，禁烟禁酒。
1.3 用药后观测指标
用药后观察月经恢复情况，多毛、肥胖、痤疮改善情况，卵巢体积大小及体重指数等。分别停药后的次月月经周期第2～4天（闭经者不限）晨8时空腹抽肘静脉血测性激素、血胰岛素、血糖及血甘油三酯。
1.4 统计学处理
指标测定结果以均数±标准差（χ±s）表示，采用t检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后临床症状的改变
A组患者18例中月经恢复正常17例（94.44%），多毛、痤疮症状明显改善。B组患者20例在治疗后3个月月经恢复正常11例（55%）。
2.2 两组患者治疗前后各指标比较
A组治疗前后体重指数（BMI）和LH、睾酮（T）下降极显著。B组中治疗前后空腹血糖（FBS）下降极显著、INS和 TG下降显著。A和B两组患者治疗效果比较：从BMI、LH、T三指标看，A组比B组效果好，差异达到极显著性（P＜0.01）；就FBS、INS、TG三指标而言，B组效果较好，差异有显著性（P＜0.05）。见表1。
3 讨论
PCOS是女性常见的内分泌紊乱和糖代谢异常综合征，异质性强，发病机制目前尚未证实，研究发现其与胰岛素代谢异常、女性体内雄性激素偏高有关，而肥胖的女性胰岛素偏高也是致病的原因[2]。肥胖型和非肥胖型PCOS女性的内分泌环境不同，肥胖型比非肥胖型PCOS女性的性激素结合球蛋白水平低、空腹胰岛素水平高，导致更严重的胰岛素抵抗和高脂血症。PCOS伴肥胖患者血LH水平可以正常，盆腔B超除了可了解是否有PCOS外，还可以了解子宫内膜厚度，判断是否需要行内膜活检。诊断时还应了解患者有无代谢异常情况，包括BMI、空腹血糖、胰岛素、血脂，并测量血压。
二甲双胍是一种对胰岛素敏感的药物，其通过促进肌肉等外周组织对葡萄糖的摄入及利用，加速无氧糖酵解，减少肝糖原异生，抑制或延缓胃肠道对葡萄糖的吸收，从而减低对胰岛素的抵抗，胰岛素水平下降，雄激素合成减少。在国外，二甲双胍大多用于治疗肥胖型的月经稀发或闭经的PCOS患者，使月经恢复正常达90%以上，排卵率达34%[3]。本组资料均为肥胖型患者，故均应用二甲双胍，不设计对照组。
PCOS伴肥胖患者的短期治疗的目的是改善症状，调整月经，促进生育；远期的目标则为纠正代谢障碍，降低子宫内膜癌、高血压、高胆固醇和糖尿病的风险。PCOS患者因年龄、主诉不同而治疗方法不同，核心问题是降低体内雄激素的生成。本研究结果显示，治疗前后的指标BMI在A组中差异极显著而在B组其差异却不显著，其原因可能是达因35（含醋酸环丙孕酮2mg，炔雌醇35μg）可抑制雄性激素所对应靶细胞的作用，促进睾酮代谢，并对垂体LH的分泌产生负反馈，抑制LH的分泌，减少卵巢源性雄激素的生成，打破LH与高雄激素的恶性循环，降低腹型肥胖的发生率，故A组中BMI下降显著。而FBS在A组中差异不显著而在B组差异却极显著，可能是达因35削弱了二甲双胍对胰岛素的敏感性；其对血脂代谢的影响目前文献未见报道，真正的机制有待于以后探讨。在欧洲，临床医生都会建议早期患有PCOS的女孩一直服用避孕药直到她准备结婚生育。PCOS不仅是多毛、腹型肥胖、脸上有痤疮，有四分之一的女性还会发生婚后不孕，但坚持服药后，有80％的人会怀孕[3]。由于它还会引发高血压、糖尿病、心血管病和子宫内膜癌，因此治疗的目的不仅仅是为了能够生育，即使生过孩子后也要积极治疗。治疗方案应个体化，我们认为肥胖型PCOS治疗最初应联合达因35、二甲双胍及改变生活方式，把体重指数控制在正常范围，不必长期应用避孕药。
除了药物治疗，通过运动减轻体重也能减少此病的发生。减轻体重在肥胖型PCOS治疗中是一个重要的环节。为了减轻体重必须采取低热卡饮食，低热卡饮食指每公斤理想体重给予热量42～48kJ。增加食物中蛋白质含量，蛋白质可以增加饱胀感并增加食物特殊动力效应耗能，以达到辅助减肥的效果[4]。科学合理的体育锻炼可有效地消耗体内的脂肪和糖。目前对运动的一般建议每天运动30min，使热量的消耗大于摄入，达到减肥效果。
单纯应用口服避孕药可削弱胰岛素的敏感性及增加体重及用药间歇反跳现象[5]。因此，我们设计口服避孕药与二甲双胍联合应用，希望能有较强的协同作用，以便达到既能改善PCOS胰岛素抵抗、增强减低雄激素的作用，又能弥补口服避孕药的缺点。但本研究结果显示，联合应用未能显著地克服避孕药对胰岛素的拮抗，而在降低体重方面却有极显著作用，其原因和其是否与样本容量有关系等还有待于今后的研究。
对于肥胖型PCOS患者可能产生的远期并发症的范围与程度，尚需进行随诊观察加以阐明。PCOS的处理还应包括终身的监测与保健，对患者的健康教育及预防还要多学科的合作。
[参考文献]
[1] 张以文. 多囊卵巢综合征的现代概念[J]. 中华妇产科杂志，2004，39（9）：577-578.
[2] 季银芬，石一复. 多囊卵巢综合征的现状与研究进展[J]. 国外医学：妇幼保健分册，2005，16（3）：175-178.
[3] Lord JM，Flight IH，Noman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome：systematic review and meta analysis[J]. BMJ，2003，327（7421）：951-953.
[4] 代玉洁. 生活方式干预疗法治疗多囊卵巢综合征[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2007，23（5）：394-395.
[5] 刘扬，丛晶，徐芳，等. 二甲双胍对多囊卵巢综合征的治疗作用[J]. 中国妇幼健康研究，2008，19（1）：67-68.
（收稿日期：2008-12-23）